張涵，毛寧，謝海柱，李天平，駱訓(xùn)容，李祥林*

作者單位：1.濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，煙臺264003；2.煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科，煙臺264000

前列腺癌(prostate cancer,PCa)已成為男性最常見的惡性腫瘤之一[1]。非臨床顯著性前列腺癌(clinically insignificant prostate cancer,ciPCa)通常進展緩慢,不需要進行干預(yù)治療,而臨床顯著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer,csPCa)需要根據(jù)分期選擇激素治療、放療、化療、手術(shù)治療等治療方案［2］。因此對csPCa的早期明確診斷對于對患者進行及時有效地治療具有重要意義。

隨著醫(yī)學(xué)影像檢查技術(shù)的發(fā)展，MRI 已成為診斷csPCa 的重要方法之一［3-4］。然而常規(guī)影像診斷流程存在較明顯的主觀性，影響診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性。影像組學(xué)(radiomics)通過計算機算法從常規(guī)醫(yī)學(xué)檢查圖像中高通量地提取大量可挖掘的數(shù)據(jù)，結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法，輔助臨床診斷、治療等工作［5-7］。目前已經(jīng)有學(xué)者運用影像組學(xué)預(yù)測csPCa［8-13］，然而這些研究的ROI僅局限于病變內(nèi)部，忽略了病變的微環(huán)境內(nèi)影像組學(xué)特征的診斷價值。所以，本研究建立基于病變周圍及病變內(nèi)部的影像組學(xué)特征的影像組學(xué)模型預(yù)測csPCa。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了煙臺毓璜頂醫(yī)院于2017年3 月至2019 年12 月進行前列腺磁共振掃描的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)磁共振檢查圖像至少包括T2 加權(quán)成像(T2 weighted imaging,T2WI)、ADC 序列；(2)磁共振檢查前未進行過放療、化療、激素治療等治療；(3)前列腺病變的病變類型在磁共振檢查后4 周內(nèi)經(jīng)前列腺穿刺或前列腺切除病理檢查結(jié)果證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)圖像未發(fā)現(xiàn)可疑病灶或可疑病變邊緣模糊無法勾畫病灶邊緣；(2)圖像存在偽影；(3)前列腺被其他惡性腫瘤侵犯。最終有140例患者被納入研究，并隨機按照4∶1的比例分為訓(xùn)練集112例、測試集28例。

通過查詢電子病歷系統(tǒng)獲取患者的病理結(jié)果以及患者的年齡、血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）濃度。當(dāng)系統(tǒng)中同時存在穿刺活檢與前列腺切除的病理結(jié)果時，選擇前列腺切除的病理結(jié)果。

1.2 圖像采集

圖像采集使用美國GE 公司3.0 T 750W 磁共振掃描儀、16 通道腹部線圈。掃描參數(shù)：T2WI：回波時間(echo time,TE)：95 ms,重 復(fù) 時 間(repetition time,TR)：3000 ms,層厚：3 mm,掃描矩陣：400×400,掃描視野(field of view,FOV)：252 mm×224 mm；DWI：TE 67 ms，TR 4600 ms，層厚4 mm，掃描矩陣128×128；b值為0、1000 mm2/s。

1.3 圖像分割

首先由影像科醫(yī)師用3D slicer (Version 4.10.2 r28257)［14］中的“Segment Editor”模塊同時在T2WI、ADC 圖像上手動逐層勾畫可疑病灶邊緣，得到病變內(nèi)部區(qū)域(intralesional volume，ILV)。然后通過“Dilate Label Map”模塊ILV進行膨脹處理。本研究將病變周圍5 mm 范圍定義為病變周圍區(qū)域（PLV）。根據(jù)T2WI、ADC圖像的像素尺寸，膨脹半徑分別為10、2，以像素為單位。最后從膨脹后的ILV中去除未膨脹處理的ILV，剩余的區(qū)域即為PLV。ROI勾畫示意圖見圖1。

首先隨意挑選30 例患者，由分別具有5 年、7 年前列腺磁共振工作經(jīng)驗的醫(yī)師1、醫(yī)師2 同時進行ROI 分割工作，剩余110 例患者的分割工作由醫(yī)師2 完成，1 個月后由醫(yī)師2 重復(fù)對上述30 例患者的圖像的分割工作。上述分割工作在一位具有15年前列腺磁共振診斷經(jīng)驗的高年資醫(yī)師的監(jiān)督與審核下完成。

1.4 影像組學(xué)特征提取及穩(wěn)定性評估

ILV與PLV內(nèi)影像組學(xué)特征的提取通過3D slicer(Version 4.10.2 r28257)［14］中的“Radiomics”模塊實現(xiàn)。被納入的影像組學(xué)特征包括一階特征、形狀特征、紋理特征(灰度共生矩陣、灰度游程長度矩陣、灰度尺寸區(qū)域矩陣、鄰域灰度差矩陣、灰度相關(guān)矩陣)及小波特征。運用醫(yī)師1 與醫(yī)師2 同時勾畫的30 例患者的ROI內(nèi)的影像組學(xué)特征計算組間相關(guān)系數(shù)，運用醫(yī)師2 的兩次勾畫的30 例患者的ROI 內(nèi)的影像組學(xué)特征計算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)，通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及組間相關(guān)系數(shù)［15］間接評估ROI勾畫的穩(wěn)定性，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及組間相關(guān)系數(shù)大于0.8 則認(rèn)為ROI 勾畫具有良好的穩(wěn)定性。

1.5 影像組學(xué)特征篩選及預(yù)測模型建立

病理結(jié)果中Gleason 評分大于6 (3+3)為csPCa的參考標(biāo)準(zhǔn)［16］。首先對所有影像學(xué)特征進行單變量分析，篩選患有csPCa 患者與未患有csPCa 患者存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異的特征。然后用最小絕對值收斂和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)［17］篩選出診斷csPCa 最有價值的特征，運用10 折交叉驗證選擇最優(yōu)λ 值。運用最優(yōu)λ 值對應(yīng)的特征的系數(shù)及截距項建立基于LASSO 回歸的預(yù)測模型。

1.6 預(yù)測模型的評價

運用ROC 曲線分析評價預(yù)測模型在訓(xùn)練集及測試集中的預(yù)測效能。為了提高預(yù)測模型AUC 的穩(wěn)健性，運用自舉法(bootstrap)分別在訓(xùn)練集、測試集隨機生成1000個樣本數(shù)據(jù)集并分別計算其AUC，取其平均數(shù)作為最終的AUC。選擇約登指數(shù)作為預(yù)測模型的截斷點。運用臨床決策曲線分析評價模型的實用性。臨床決策曲線綜合考慮預(yù)測模型假陽性與假陰性，評估預(yù)測模型在不同診斷閾值下的凈收益，體現(xiàn)了預(yù)測模型的臨床效應(yīng)，幫助醫(yī)生進行臨床決策。

1.7 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析軟件為R (Version 3.6.2)。運用中位數(shù)、四分位間距描述年齡、血清PSA濃度，運用曼-惠特尼U檢驗、卡方檢驗驗證訓(xùn)練集及測試集患者臨床資料的差異性。運用t 檢驗或曼-惠特尼U 檢驗進行單因素分析。P＜0.05為組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

訓(xùn)練集與測試集患者中分別有65、17 例患者患有csPCa，分別占58%、61%，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。訓(xùn)練集患者與測試集患者的血清PSA 濃度、年齡以及病變的體積均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。訓(xùn)練集及測試集患者的詳細(xì)臨床特征見表1。

2.2 影像組學(xué)特征提取與篩選

每個患者的每個序列從每個ROI 中提取851 個影像組學(xué)特征，最終每個患者一共提取3404 個影像組學(xué)特征。影像組學(xué)特征的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及組間相關(guān)系數(shù)分別為0.84、0.81，表明ROI 分割具有良好的穩(wěn)定性。單因素分析后，影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)集剩余169 個特征。最終LASSO 回歸預(yù)測模型中共包括10個特征，特征的名稱及對應(yīng)的系數(shù)見圖2。

表1 訓(xùn)練集及測試集患者一般資料Table 1 Characteristics of patients in the train and testing sets

2.3 預(yù)測模型的評價

預(yù)測模型在訓(xùn)練集中的AUC、準(zhǔn)確率分別為0.93(95%置信區(qū)間：0.88～0.98，特異度：0.87，敏感度：0.89)、0.84(95%置信區(qū)間：0.76～0.90)。測試集的AUC、準(zhǔn)確率分別為0.92(95%置信區(qū)間：0.81～1.00，特異度：0.95，敏感度：0.68)、0.89(95%置信區(qū)間：0.72～0.98)。預(yù)測模型的截斷點為0.60。ROC曲線見圖3。運用自舉法計算得出的預(yù)測模型在訓(xùn)練集的AUC為0.93，測試集的AUC為0.92。在臨床決策曲線分析中，在測試集中診斷閾值位于0.01～0.83或0.87～0.98時，凈收益大于“均為陽性”及“均為陰性”的模型的凈收益。臨床決策曲線見圖4。

3 討論

3.1 總結(jié)與發(fā)現(xiàn)

該研究分別提取了前列腺MR圖像中可疑病變內(nèi)部及病變周圍區(qū)域的影像組學(xué)特征，特征篩選后構(gòu)建基于LASSO回歸的機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測csPCa。在訓(xùn)練集及測試集中均取得了良好的預(yù)測表現(xiàn)，在臨床決策曲線分析中表現(xiàn)出了良好的實用性。

3.2 相關(guān)研究比較

圖1 T2WI、ADC序列中ROI示意圖。A：T2WI序列原始圖像；B：ADC序列原始圖像；C：T2WI中的ROI，綠色區(qū)域表示病變內(nèi)部區(qū)域，藍色區(qū)域表示病變周圍區(qū)域；D：ADC中的ROI，綠色區(qū)域表示病變內(nèi)部區(qū)域，藍色區(qū)域表示病變周圍區(qū)域Fig.1 ROI in T2WI and ADC map.A:T2WI image before segmentation.B:ADC map before segmentation.C:ROI in T2WI:green area represent intralesional vol‐ume,blue area represent perilesional volume.D:ROI in ADC:green area represent intralesional volume,blue area represent perilesional volume.

圖2 模型中的特征及其系數(shù) 圖3 A：預(yù)測模型在訓(xùn)練集中的ROC曲線；B：預(yù)測模型在測試集中的ROC曲線 圖4 預(yù)測模型在測試集中的臨床決策曲線Fig.2 Features and coefficients in model.Fig.3 A:ROC curve of model in train set.B:ROC curve of model in test set.Fig.4 Decision curve of predic‐tion model in test set.

國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)在相關(guān)研究中探究了影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)模型在csPCa 預(yù)測中的價值。Li 等［8］比較了臨床數(shù)據(jù)機器學(xué)習(xí)模型、影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)模型、臨床數(shù)據(jù)聯(lián)合影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)模型對csPCa 的診斷效能，發(fā)現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)聯(lián)合影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測表現(xiàn)優(yōu)于影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)模型，兩者的預(yù)測表現(xiàn)均優(yōu)于臨床數(shù)據(jù)機器學(xué)習(xí)模型。Zhang 等［11］通過多中心研究探究了基于影像組學(xué)特征、ADC 值及臨床風(fēng)險因子的機器學(xué)習(xí)模型的列線圖區(qū)分csPCa 與ciPCa 的表現(xiàn)，最終列線圖在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集及獨立驗證集中均表現(xiàn)了良好的區(qū)分能力。Cuocolo等［10］通過對影像組學(xué)形狀特征的統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)提取自ADC的形狀特征表面積與體積之比在預(yù)測csPCa中最有價值。上述研究均體現(xiàn)了影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)模型在預(yù)測csPCa中的應(yīng)用價值，然而忽略了病變的微環(huán)境中的影像組學(xué)特征的診斷價值。本研究中的影像組學(xué)機器模型，不僅包括了病變內(nèi)部的影像組學(xué)模型，病變周圍的影像組學(xué)特征也參與機器學(xué)習(xí)模型的建立，進一步探究了MRI 影像組學(xué)特征診斷csPCa的價值。

3.3 影像組學(xué)特征與病理特征

影像組學(xué)特征主要包括一階直方圖特征、形狀特征及紋理特征、小波特征等。形狀特征主要包括感興趣區(qū)的體積、最大直徑等特征；一階直方圖特征主要描述體素強度的均值、偏度及中位數(shù)等分布相關(guān)的特征；紋理特征主要描述體素空間分布強度等級，主要包括灰度級長矩陣、灰度共生矩陣以及灰度級帶矩陣等；小波特征，就是將原圖像經(jīng)過小波變換，然后再重復(fù)計算上述特征。通過影像組學(xué)的方法，將傳統(tǒng)影像圖像轉(zhuǎn)換為大量數(shù)字化特征，從而揭示肉眼無法發(fā)現(xiàn)圖像內(nèi)部蘊含的的生物學(xué)特性［18］。臨床顯著性前列腺癌病變內(nèi)部及周圍組織的生物學(xué)特征與非臨床顯著性前列腺癌病變內(nèi)部及周圍的生物學(xué)特性存在差異，這些差異可以通過影像組學(xué)特征的數(shù)值的大小體現(xiàn)出來，通過對數(shù)字化特征的進一步挖掘，體現(xiàn)出影像組學(xué)特征與病理特征的相關(guān)性。

3.4 腫瘤周圍組織內(nèi)影像組學(xué)特征的相關(guān)研究

病變周圍的影像組學(xué)特征的應(yīng)用價值已經(jīng)在其他腫瘤性病變中得到了初步探究。Wang 等［19］分別建立了基于肺癌內(nèi)部、肺癌周圍及肺癌周圍結(jié)合肺癌內(nèi)部CT影像組學(xué)特征的機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，三者均具有良好的預(yù)測性能，基于病變周圍結(jié)合病變內(nèi)部影像組學(xué)特征的機器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測表現(xiàn)最佳。Fan 等［20］探究了乳腺癌內(nèi)部及周圍組織內(nèi)的MRI 影像組學(xué)特征在預(yù)測乳腺癌分子分型中的價值。D′antonoli 等［21］應(yīng)用肺癌內(nèi)部及肺癌周圍組織內(nèi)的CT 影像組學(xué)特征及TNM 分期數(shù)據(jù)構(gòu)建機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，并與單獨使用TNM分期數(shù)據(jù)的機器學(xué)習(xí)模型做了比較，結(jié)果表明加入影像組學(xué)后預(yù)測模型預(yù)測性能明顯提高。Braman等［22］運用基于治療前乳腺MRI 增強掃描圖像內(nèi)腫瘤內(nèi)部及腫瘤周圍的影像組學(xué)特征的預(yù)測模型預(yù)測新輔助化療的治療效果，預(yù)測模型表現(xiàn)出了良好的預(yù)測效果。

3.5 研究局限性

本研究不足之處：首先，本研究納入樣本量相對較少，且為回顧性研究，未來需要大樣本量的前瞻性研究做進一步探究；其次，病變內(nèi)部區(qū)域的勾畫方法為手動勾畫，效率低下且存在一定主觀性，不利于大數(shù)據(jù)的處理；最后，本研究樣本來自單中心，缺少獨立驗證數(shù)據(jù)集，未來將會運用多中心研究對該研究的結(jié)果做進一步驗證。

3.6 結(jié)論

總之，基于病變內(nèi)部及病變周圍的MRI影像組學(xué)特征在預(yù)測臨床顯著性前列腺癌中具有良好的表現(xiàn)，對輔助臨床決策具有一定的應(yīng)用價值，為未來MRI診斷csPCa提供了新方向。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。