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        薯蕷皂苷元-葡萄糖C-苷類似物的合成

        2021-05-06 01:04:58胡曉芳馬小鋒趙晉忠張建剛
        合成化學(xué) 2021年4期
        關(guān)鍵詞:皂苷元疊氮薯蕷

        胡曉芳, 馬小鋒, 趙晉忠, 張建剛

        (1. 山西農(nóng)業(yè)大學(xué) 基礎(chǔ)部,山西 太谷 030801; 2. 中國科學(xué)院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物研究中心,四川 成都 610041)

        薯蕷皂苷屬于天然甾體皂苷中一類重要的天然化合物,存在于薯蕷科植物穿山龍和盾葉薯蕷等的根莖中。薯蕷皂苷為地奧心血康、柴黃益腎顆粒、骨刺消片、骨骼風(fēng)痛制劑、盾葉冠心寧和薯蕷皂苷片等[1]多種上市藥物的主要藥效成分及質(zhì)控成分?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,薯蕷皂苷具有抗腫瘤[2]、抗炎[3]、免疫調(diào)節(jié)、降血脂[4]、降低血糖[5]、抑制肝臟纖維化、抗艾滋病等生物活性。然而,薯蕷皂苷不溶于水,導(dǎo)致出現(xiàn)起效慢、消除半衰期長、肝臟代謝緩慢等問題。

        薯蕷皂苷的O-苷鍵對酶以及酸性環(huán)境不穩(wěn)定,超過40%的薯蕷皂苷在胃腸道內(nèi)發(fā)生降解反應(yīng),導(dǎo)致其生物利用度較低(薯蕷皂苷在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度僅為0.2%),并且水解形成的薯蕷皂苷元有肝毒性。而以薯蕷皂苷為主要藥效成分的藥物,在臨床上多為長期用藥,存在蓄積而致肝損傷的可能性[6]。因此,需要對薯蕷皂苷的進行結(jié)構(gòu)修飾,以便在維持或者提高其生物活性的前提下,提高其生物利用度、增強其酸、酶穩(wěn)定性。

        Scheme 1

        本文以葡萄糖(2)為原料,首先合成1,2,3,4,6-五-O-乙酰葡萄糖,隨后在乙酰溴和甲醇的作用下進行溴代,形成相應(yīng)的溴代糖,最后在鋅粉(Zn)的作用下得到3,4,6-三-O-乙酰葡萄烯糖(3),三步反應(yīng)的總收率為75%[7]。化合物3在TiCl4的作用下,與雙三甲基硅乙炔反應(yīng)可得到乙酰化的硅炔基取代的糖C-苷4,收率為65%。4脫除乙?;Wo基以及硅醚基,得到含有游離羥基的糖端基炔類化合物5[8]。另一方面,將薯蕷皂苷元6與甲烷磺酰氯反應(yīng)生成薯蕷皂苷元甲烷磺酸酯7,繼續(xù)將7在疊氮鈉的作用下進行疊氮化,以75%的收率得到疊氮化合物8[9]。最后,化合物5和化合物8在醋酸銅和維生素c鈉的作用下發(fā)成Click反應(yīng),得到薯蕷皂苷元-葡萄糖C-苷類似物9?;衔?可以進一步進行糖苷化以及對雙鍵、游離羥基進行結(jié)構(gòu)修飾,便于構(gòu)建基于薯蕷皂苷的C-苷類似物化合物庫,為活性測試和生物利用度的改進提供保障。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        Bruker Avance 400 MHz型核磁共振波譜儀(CDCl3或CD3OD為溶劑,TMS為內(nèi)標);MicrOTOF QII型高分辨率質(zhì)譜儀。

        薯蕷皂素,畢得醫(yī)藥;D-無水葡萄糖,源葉生物;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

        1.2 合成

        (1) (2R,3R)-6-乙炔基-2-(羥甲基) -3,6-二氫-2H-吡喃-3-醇(5)的合成[10-12]

        將冰乙酸(75 mL)、乙酸酐(28 mL, 0.3 mol)和D-葡萄糖1(9.00 g, 0.05 mol)加入250 mL圓底燒瓶中,攪拌使其混合均勻;緩慢滴加3滴70%~72%高氯酸,滴畢,反應(yīng)過夜得全乙酰化葡萄糖,避光保存,緩慢加入乙酰溴(12 mL, 0.15 mol)和無水甲醇(7 mL, 0.15 mol),反應(yīng)7 h。加入冰水淬滅反應(yīng),加入飽和乙酸鈉溶液和等量乙酸乙酯,依次用乙酸乙酯(3×100 mL)和等量飽和食鹽水萃取得溴代葡萄糖的有機相。

        將飽和磷酸二氫鈉水溶液(75 mL)和鋅粉(36.20 g, 0.5 mol)混合均勻;將混合液加入上一步得到的溴代葡萄糖有機相中,反應(yīng)至終點(TCL監(jiān)測)。抽濾,濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,濃縮后在乙醚/正己烷體系中結(jié)晶得3,4,6-三-O-乙酰葡萄烯糖710.13 g,收率75%。

        在-20 ℃下,將四氯化鈦(1 M in CH2Cl2, 3.7 mL)、雙三甲基硅乙炔(1.26 g, 7.4 mmol)和二氯甲烷(6.5 mL)加入到25 mL圓底燒瓶中;N2保護下,加入全乙酰化的烯糖3(1.00 g, 3.6 mmol) 的二氯甲烷(15 mL)溶液,反應(yīng)過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液2 mL淬滅反應(yīng),依次用二氯甲烷(3×100 mL)和等量飽和食鹽水萃取,有機相濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=石油醚/乙酸乙酯=7/1,V/V)純化得黃色油狀液體40.72 g,收率65%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 5.85(ddd,J=10.1 Hz, 3.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.74(dt,J=10.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.25(dq,J=8.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.93(dt,J=3.8 Hz, 1.9 Hz 1H), 4.20(qd,J=12.2 Hz, 3.8 Hz, 2H), 4.07(ddd,J=8.7 Hz, 5.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.06(dd,J=2.6 Hz, 1.5 Hz, 6H), 0.15(d,J=2.1 Hz, 9H);13C NMR(CDCl3, 101 MHz)δ: 170.9, 170.4, 129.2, 125.6, 100.9, 91.9, 77.4, 70.1, 64.9, 64.6, 63.1, 53.8, 21.1, 20.9, -0.15。

        將無水碳酸鉀(0.49 g, 3.4 mmol)、無水甲醇(20 mL)、化合物3(0.70 g, 2.2 mmol)加入到50 mL圓底燒瓶中,反應(yīng)4 h。濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=二氯甲烷/甲醇=50/1,V/V)純化得黃色油狀液體50.31 g,收率94%;1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 5.81(s, 2H), 4.94~4.90(m, 1H), 4.03(dd,J=8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.83(dd,J=10.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.72~3.64(m, 2H), 2.92(d,J=2.3 Hz, 1H);13C NMR(CD3OD, 101 MHz)δ: 131.2, 128.4, 81.8, 76.6, 75.7, 64.6, 63.7, 62.8。

        (2) 疊氮化薯蕷皂苷元(8)的合成[13-14]

        將甲烷磺酰氯(1 mL, 10.0 mmol)、三乙胺(2 mL, 14.5 mmol)、二氯甲烷(15 mL)和薯蕷皂素6(2.07 g, 5.0 mmol)加入到25 mL圓底燒瓶中,反應(yīng)過夜。用甲醇淬滅反應(yīng),濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20/1)純化得白色固體薯蕷皂苷元甲烷磺酸酯72.33 g,收率95%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 5.44~5.40(m, 1H), 4.51(tt,J=11.0 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.51~3.43(m, 1H), 3.37(t,J=10.9 Hz, 1H), 3.15~3.06(m, 1H), 3.00(s, 3H), 2.50(tt,J=9.4 Hz, 5.1 Hz, 2H), 2.10~1.93(m, 3H), 1.88~1.55(m, 12H), 1.51~1.38(m, 3H), 1.33~1.25(m, 1H), 1.23~1.07(m, 3H), 1.03(s, 3H), 0.97(m, 3H) 0.78(t,J=3.2 Hz, 6H);13C NMR(CDCl3, 101 MHz)δ: 138.9, 123.7, 109.5, 82.1, 80.9, 67.0, 62.2, 56.5, 50.0, 41.8, 40.4, 39.8, 39.3, 39.0, 37.0, 36.7, 32.2, 32.0, 31.6, 31.5, 30.5, 29.1, 29.0, 21.0, 19.4, 17.3, 16.5, 14.7。

        在90 ℃下,將N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)、薯蕷皂苷元甲烷磺酸酯6(1.00 g, 2.03 mmol)和疊氮鈉(0.89 g, 13.6 mmol)加入到50 mL圓底燒瓶中,N2保護下反應(yīng)過夜。用乙酸乙酯 (5×30 mL) 和等量飽和食鹽水萃取,有機相濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=40/1)純化得白色固體疊氮化薯蕷皂苷元80.66 g,收率75%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 5.39(s, 1H), 3.47(dt,J=11.0 Hz, 2.8 Hz, 2H), 3.37(s, 1H), 2.33~2.08(m, 2H), 2.00(tdd,J=12.2 Hz, 8.1 Hz, 5.7 Hz, 3H), 1.98~1.82(m, 2H), 1.86~1.55(m, 12H), 1.59~1.03(m, 9H), 0.94~0.75(m, 9H);13C NMR(CDCl3, 101 MHz)δ: 138.3, 123.1, 109.4, 81.0, 67.0,62.2, 58.4, 56.6, 50.0, 41.8, 40.4, 39.9, 37.4, 36.2, 33.8, 32.1, 32.0, 31.6, 31.5, 30.5, 29.0,26.3, 20.7, 19.2, 17.3, 16.5, 14.7。

        (3) 薯蕷皂苷元前體化合物(9)的合成[15-16]

        將化合物5(78 mg, 0.5 mmol) 、8(0.27 g, 0.6 mmol)、四氫呋喃(1.6 mL)、水(0.8 mL)、醋酸銅(9.10 mg, 0.05 mmol)和Vc-Na(19.90 mg, 0.1 mmol)加入到25 mL圓底燒瓶中,反應(yīng)至終點。濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=40/1)純化得淡黃色固體90.21 g,收率74%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.79(s, 1H), 6.10 ~5.98(m, 2H), 5.55~5.38(m, 2H), 5.03~4.82(m, 1H), 4.40(q,J=7.4 Hz, 1H), 4.22(d,J=10.1 Hz, 1H), 3.80(qd,J=11.5 Hz, 4.5 Hz, 2H), 3.55~3.41(m, 2H), 3.37(td,J=10.9 Hz, 3.1 Hz, 1H), 2.96(d,J=16.3 Hz, 1H), 2.61~2.48(m, 1H), 2.25~1.93(m, 4H), 1.91~1.52(m, 12H), 1.44(dd,J=20.5 Hz, 7.8 Hz, 4H), 1.35~1.22(m, 2H), 1.11(s, 3H), 1.01~0.95(m, 4H), 0.82~0.73(m, 7H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 138.1, 133.6, 130.4, 127.7, 124.5, 122.2, 109.5, 80.9, 77.4, 67.6, 67. 0, 64.1, 63.1, 62.2, 56.9, 56.5, 50.1, 41.8, 40.4, 39.8, 37.4, 35.6, 32.9, 32.2, 31.9, 31.6, 31.4, 30.5, 29.0, 27.3, 20.6, 19.5, 17.3, 16.5, 14.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C35H51N3O{[M+Na]+}593.3829, found 593.3828。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 5的合成

        根據(jù)文獻方法,首先需要合成全乙酰化烯糖3:先合成全乙?;钠咸烟?,然后進行溴代,再消除形成3,該方法操作繁瑣。本文將單糖先經(jīng)一鍋法合成溴代糖,再在鋅粉作用下,合成3。反應(yīng)無需硅膠柱層析,3步反應(yīng)總收率高達75%。3隨后經(jīng)硅炔化,再一鍋脫除乙?;肮杳驯Wo基可以得到5,需要注意的是,如過反應(yīng)時間過長,會有其它副產(chǎn)物生成。

        2.2 8的合成

        對薯蕷皂苷元進行甲烷磺?;纬?,該反應(yīng)條件比較成熟。對于后續(xù)的疊氮化反應(yīng),采用了兩種策略:(1)以TMSN3為疊氮基來源,以三氟化硼乙醚為路易斯酸催化劑[17]。結(jié)果表明,僅僅能以約15%的收率得到相應(yīng)構(gòu)型的疊氮化產(chǎn)物;(2)以疊氮鈉為疊氮基來源。首先嘗試在室溫下進行親核取代反應(yīng),但是48 h后,幾乎沒有新產(chǎn)物生成。升高溫度,反應(yīng)過夜,以75%的收率得到目標產(chǎn)物。

        2.3 9的合成

        以化合物5和8為原料,考察不同類型銅催化劑對9收率的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,當催化劑為CuI, CuBr和CuCl時,幾乎沒有檢測到目標產(chǎn)物;當催化劑體系為Cu(OAc)2/Vc-Na時,收率最高;用CuSO4/Vc-Na代替Cu(OAc)2/Vc-Na,在相同的反應(yīng)條件下,也能以53%的收率得到目標化合物。因此,最優(yōu)反應(yīng)條件為:Cu(OAc)2/Vc-Na為催化劑,THF/H2O為溶劑,反應(yīng)40 h,收率為74%。

        表1 合成9的反應(yīng)條件優(yōu)化Table 1 Screen the reaction conditions for the synthesis of 9

        以葡萄糖和薯蕷皂苷元為原料,采用匯集式合成策略,合成了薯蕷皂苷元葡萄糖C-苷類似物9。由于C-苷鍵結(jié)構(gòu)本身對酶以及酸性環(huán)境相對穩(wěn)定,能夠改善O-苷鍵在酶和酸性環(huán)境下不穩(wěn)定的缺陷。因此,通過該策略有望提高薯蕷皂苷類化合物的生物利用度。

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