周芷晴,單春雷,2

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，腦卒中已成為世界居民第二大，中國居民第一大死因[1]。在中國過去十年中，腦卒中的死亡率沒有顯著增加，但發(fā)病率和患病率卻不斷上升，使臨床康復(fù)面臨巨大的壓力和挑戰(zhàn)[1-2]。目前，康復(fù)治療技術(shù)發(fā)展迅猛，針對于腦卒中所致的一系列功能障礙都有對應(yīng)的常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，效果卻并不理想，僅有不足40%的患者在康復(fù)治療后可能完全恢復(fù)功能[3]，大多數(shù)患者的日常生活和社會(huì)參與長期受限，極大地影響了其生活質(zhì)量和回歸社會(huì)的能力，使得整個(gè)家庭乃至社會(huì)背負(fù)了沉重的負(fù)擔(dān)。單純的常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練已無法滿足臨床所需，更多的替代及聯(lián)合療法開始被關(guān)注。近年來，針刺及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)療法因其安全有效的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于腦卒中后康復(fù)。并且大量文獻(xiàn)證實(shí)，針刺與rTMS可能通過復(fù)雜的機(jī)制來誘導(dǎo)多層次的神經(jīng)調(diào)節(jié)，進(jìn)而改善患者的功能障礙，盡管具體治療機(jī)制尚不完全明確[4-5]。基于此，本文將對近幾年國內(nèi)外針刺聯(lián)合rTMS在腦卒中康復(fù)治療方面的研究進(jìn)展作簡要綜述，希望能對臨床上的腦卒中后康復(fù)干預(yù)提供新的思路。

1 rTMS的作用機(jī)制

rTMS作為一種通過電磁場刺激大腦來影響大腦神經(jīng)功能的非侵入性腦刺激技術(shù)，目前的作用機(jī)制尚不完全明確。較為公認(rèn)的機(jī)制是，rTMS能夠影響大腦皮質(zhì)的可塑性，通過刺激局部來調(diào)節(jié)其興奮性，高頻刺激(>1Hz)通常使被刺激區(qū)域皮質(zhì)的興奮性增加，反之低頻刺激(≤1Hz)使皮質(zhì)興奮性降低[6]。研究表明，改變r(jià)TMS的頻率和強(qiáng)度可以直接增加或減少皮質(zhì)興奮性，從而促進(jìn)受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能重建以及相關(guān)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的修復(fù)[7-8]。rTMS神經(jīng)調(diào)控作用可能也與長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)和長時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)有關(guān)。高頻刺激可誘發(fā)LTP，低頻刺激可誘發(fā)LTD[9-10]。通過不同的刺激頻率影響突觸的可塑性，使得突觸連接增強(qiáng)或減弱。其分子機(jī)制主要與神經(jīng)遞質(zhì)、受體有關(guān)[11-12]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)作為一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，在大腦可塑性中起著至關(guān)重要的作用，與腦卒中后的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和功能康復(fù)密不可分[13]。高頻rTMS可增加BDNF，激活相關(guān)信號通路，促使神經(jīng)細(xì)胞新生[12,14]。

2 針刺的作用機(jī)制

針刺促進(jìn)腦卒中康復(fù)的作用機(jī)制復(fù)雜多樣，報(bào)道較多的相關(guān)機(jī)制包括：針刺能夠調(diào)節(jié)腦血流，改善腦缺血區(qū)血供，促進(jìn)血腫吸收[15]；增加BDNF、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial-derived neurotrophic factor，GDNF)、海馬內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)水平，對缺氧缺血性損傷起保護(hù)作用，促進(jìn)損傷后細(xì)胞的增殖、分化[16-17]。針刺能通過調(diào)節(jié)多種相關(guān)分子和信號通路控制炎癥，抑制炎癥因子產(chǎn)生，并能抗細(xì)胞凋亡、抗氧化及改善大腦的能量代謝[18-20]。此外，針刺還能激活受腦卒中影響的特定腦區(qū)[21-22]。隨著對針刺作用機(jī)制認(rèn)識(shí)與研究的越發(fā)深入，針刺的局部節(jié)段效應(yīng)、軀體自主反射、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)、功能連通性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等作用機(jī)制也越來越明確清晰[23-24]。

3 針刺聯(lián)合rTMS的作用機(jī)制

有研究表明，針刺聯(lián)合rTMS與單一療法相比，能夠更顯著地增強(qiáng)BDNF、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)及腦梗死周圍的生長相關(guān)蛋白-43(growth-associated protein 43，GAP-43)的表達(dá)[25-26]，從而對缺血性腦卒中引起的神經(jīng)損傷起到更好的修復(fù)作用。GAP-43作為一種與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和再生相關(guān)的蛋白，已有研究指出，腦卒中后大腦中GAP-43的濃度產(chǎn)生明顯變化[27]。神經(jīng)再生修復(fù)可引起GAP-43增加，神經(jīng)損傷則引起GAP-43減少[28]。提示，針刺聯(lián)合rTMS療法可能更有利于促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)元的修復(fù)及再生，進(jìn)而加快神經(jīng)康復(fù)與腦功能重塑。此外，針刺及rTMS療法皆能提高刺激部位周圍的白質(zhì)完整性、增強(qiáng)大腦突觸連接、提高特定腦區(qū)間連通性[23,29]，這可能也是兩種療法協(xié)同發(fā)揮疊加作用的機(jī)制和途徑之一。通過協(xié)同作用，能夠更好地激活特定腦區(qū)，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能，待未來更多的進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4 針刺療法聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激在腦卒中康復(fù)治療中的應(yīng)用

4.1 腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙 腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙(post-stroke motor dysfunction，PSMD)是腦卒中后最顯著的癥狀，大約有70%的患者會(huì)遺留不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙[30]。常規(guī)肢體康復(fù)訓(xùn)練能達(dá)到的治療效果有限[31]，而聯(lián)合其他干預(yù)手段進(jìn)行治療至關(guān)重要。rTMS作為一種新的無創(chuàng)療法，已被證明能調(diào)節(jié)初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(primary motor cortex，M1)的興奮性和可塑性，改善腦卒中患者的肢體運(yùn)動(dòng)功能[32]。但大多研究在慢性期患者中進(jìn)行，只有少數(shù)關(guān)注到了急性期和亞急性期患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[32]。最新研究表明，rTMS對于早期(發(fā)生腦卒中后30d內(nèi))患者在運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)上的療效要遠(yuǎn)優(yōu)于發(fā)生腦卒中30d后進(jìn)行干預(yù)的患者，且發(fā)現(xiàn)最佳治療效果為7次，若超過7次后，rTMS的療效將隨著刺激次數(shù)的增加而降低[31]。這可能提示，rTMS治療對肢體運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的影響可能與治療次數(shù)相關(guān)，并存在一個(gè)最佳的治療時(shí)間窗，后面需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行論證。針刺治療PSMD效果顯著，上肢的曲池(LI11)和外關(guān)(SJ5)兩個(gè)穴位最常使用[33]，而下肢常用足三里(ST36)[34]。此外，頭針的運(yùn)動(dòng)區(qū)針對PSMD患者應(yīng)用也較為廣泛，且顯示出一定治療效果[35]。羅亮[36]、趙寧等[37]研究發(fā)現(xiàn)，針刺聯(lián)合低頻rTMS刺激健側(cè)M1區(qū)的治療方案能更好地改善PSMD患者肢體運(yùn)動(dòng)障礙，促進(jìn)功能恢復(fù)，為聯(lián)合康復(fù)運(yùn)用的推廣提供了可能。而孫颯等[38]將160例PSMD患者隨機(jī)均分成4組，分別行基礎(chǔ)康復(fù)，以及配合基礎(chǔ)康復(fù)的頭針、rTMS、頭針聯(lián)合rTMS治療，連續(xù)干預(yù)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合干預(yù)組的療效要優(yōu)于其他治療組?；诎肭蜷g相互競爭抑制理論，腦卒中后左右半球的相互抑制的平衡被破壞，健側(cè)半球興奮性及其對患側(cè)半球的抑制過高。因此，低頻rTMS一般用于刺激腦卒中患者健側(cè)大腦半球，以抑制其過高的興奮性[32]。故上述針刺聯(lián)合低頻rTMS刺激患側(cè)M1區(qū)的普適性及作用機(jī)理有待進(jìn)一步證實(shí)。目前，針刺聯(lián)合rTMS治療PSMD的研究雖多，但較多關(guān)注于上肢，且在應(yīng)用過程中，刺激模式較一致，多選用頻率為1Hz的低頻rTMS刺激健側(cè)M1區(qū)，即使已有文獻(xiàn)指出0.5Hz比1Hz更能增加患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性[39]，但臨床上卻運(yùn)用甚少。同時(shí)，以往研究的樣本量相對較少。因此，有關(guān)針刺聯(lián)合rTMS改善腦卒中運(yùn)動(dòng)功能的療效及刺激最佳模式和劑量等，還需更加深入的大樣本RCT去確定。

4.2 腦卒中后認(rèn)知功能障礙 腦卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是腦卒中后最常見的癥狀之一。有數(shù)據(jù)顯示，PSCI在中國的總體患病率高達(dá)81%[40]。目前還沒有明確的藥物可用于PSCI的康復(fù)[41]。針刺被證明是治療PSCI的潛在干預(yù)手段，對患者的認(rèn)知功能有著積極的治療作用[42-43]。此外，有研究顯示，rTMS可一定程度改善工作記憶，提高注意力和執(zhí)行能力，但療效可能取決于特定的刺激方法[44]。劉麗等[45]在常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上，采用rTMS結(jié)合頭皮針的方法。40例行頭皮針干預(yù)，39例行rTMS干預(yù)，41例行頭皮針結(jié)合10Hz的rTMS干預(yù)，治療3個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合干預(yù)組患者的認(rèn)知功能改善較其他兩組更明顯?？赡芘c其能夠更加有效地影響患者的認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)度，從而促進(jìn)其認(rèn)知功能重建有關(guān)。高麗君[46]和于同月等[47]同樣研究發(fā)現(xiàn)針刺療法結(jié)合rTMS能改善腦卒中患者的認(rèn)知功能，且比單一使用針刺或rTMS療效更佳，這為臨床治療提供新的思路。但由于認(rèn)知是高級腦功能的體現(xiàn)，基于其本身的復(fù)雜性，現(xiàn)階段研究還不夠全面。對于患者的認(rèn)知評估皆局限于幾個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，對于不同程度PSCI患者的有效性、安全性、影響持續(xù)時(shí)間等均有待于大量的進(jìn)一步研究。

4.3 腦卒中后失語 腦卒中后失語癥(post-stroke aphasia，PSA)是由于大腦語言中樞受損所引起的語言功能喪失或受損，嚴(yán)重限制了患者交流和社交能力[48]。有研究表明，語言和理解能力較低的患者易繼發(fā)抑郁、社會(huì)孤立、失業(yè)等情緒障礙，從而嚴(yán)重?fù)p害患者的心理健康[49]。目前，PSA的治療主要還是以傳統(tǒng)的語言行為康復(fù)訓(xùn)練為主，雖取得一定療效但恢復(fù)程度仍有限[50]。已有研究證明針刺及rTMS在改善語言功能方面的潛力[50-51]，也有學(xué)者嘗試將兩種治療結(jié)合以找尋新的治療方案。喬玉等[52]將44例腦卒中后運(yùn)動(dòng)性失語患者隨機(jī)分為2組各22例，對照組行單純電針刺激(主穴：百會(huì)、言語一區(qū)、通里、玉液、廉泉、金津)，干預(yù)組行電針聯(lián)合1Hz低頻rTMS刺激。干預(yù)20次后發(fā)現(xiàn)：電針聯(lián)合低頻rTMS干預(yù)組的患者在自發(fā)談話、命名、復(fù)述、理解方面與接受單純電針干預(yù)的患者相比，療效更明顯。提示電針結(jié)合低頻rTMS治療能更有效地治療患者腦卒中后造成的運(yùn)動(dòng)性失語，對于改善其語言溝通能力意義重大。但電針結(jié)合低頻rTMS干預(yù)的療效是否也優(yōu)于單純r(jià)TMS干預(yù)，因未設(shè)單純r(jià)TMS干預(yù)組，故尚不明確。目前的研究大都是證明短期的康復(fù)效果，因此，長期、持續(xù)性改善PSA的研究證據(jù)顯得更為重要。此外，現(xiàn)聯(lián)合治療多局限于運(yùn)動(dòng)性失語(Broca失語)，在其他失語癥類型方面開展較少。且已有研究指出，右半球語言鏡像區(qū)可能是低頻rTMS治療非流利性失語最佳刺激位置[53]，但在實(shí)際臨床運(yùn)用中會(huì)發(fā)現(xiàn)，針對于腦卒中后發(fā)生失語類型和嚴(yán)重程度不同的患者，所采取的刺激部位、刺激強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間可能存在差異[49]。因此，對于聯(lián)合應(yīng)用中的最佳刺激部位及劑量，還需繼續(xù)探索，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)康復(fù)的目的。

4.4 腦卒中后抑郁 腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中后易發(fā)生的一種神經(jīng)精神情感障礙，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量低下的最嚴(yán)重因素，并與死亡率增加相關(guān)[54]。目前，抗抑郁藥治療依然是PSD的首選治療，但副作用較大[54]。已有越來越多的證據(jù)表明，針刺作為一種非藥物治療，被應(yīng)用于臨床PSD療效顯著且副作用小[55]。rTMS作為一種安全、無創(chuàng)的腦刺激技術(shù)，雖然作用于PSD的確切機(jī)制還不明確，但已有研究證明，rTMS對于抑郁患者能起到積極的治療作用[56]?，F(xiàn)認(rèn)為DLPFC病變與PSD密切相關(guān)[57]，因此在rTMS臨床應(yīng)用中，常采用1000個(gè)脈沖(1Hz，80%～100%的靜息運(yùn)動(dòng)閾值)刺激右側(cè)DLPFC，1000個(gè)脈沖(5～10Hz，80%～100%的靜息運(yùn)動(dòng)閾值)刺激左側(cè)DLPFC，持續(xù)干預(yù)10d來治療PSD患者[13]。即采用左半球興奮、右半球抑制的策略。張德枰等[58]將針刺療法與rTMS療法分別應(yīng)用于PSD患者后，比較發(fā)現(xiàn)rTMS與針刺療法對于治療PSD患者均有明顯改善，但由于療程較短，僅干預(yù)4周，無法說明哪種治療更有效。而劉景等[59]對39例PSD患者使用針刺(取穴：百會(huì)、四神聰、上星、大椎、懸鐘、鳩尾)聯(lián)合rTMS(部位：雙側(cè)DLPFC；強(qiáng)度：60%最大刺激強(qiáng)度；頻率：0.5Hz；每側(cè)各30個(gè)脈沖/次)的治療方法，連續(xù)干預(yù)2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合干預(yù)組PSD患者的抑郁狀態(tài)獲得了更好的改善，進(jìn)而大大提高了生活質(zhì)量。這為針刺聯(lián)合rTMS治療PSD患者提供了新思路。但此研究中，只設(shè)置單純針刺組作為對照組，未設(shè)置單純r(jià)TMS組，因此，尚無法說明針刺聯(lián)合rTMS治療PSD患者是否也比單純r(jià)TMS治療更有效。而且使用了雙側(cè)DLPFC的抑制策略，同較常用的“左半球興奮、右半球抑制”策略也不一致。由于現(xiàn)有聯(lián)合治療的研究較少，尚需開展高質(zhì)量RCT研究來評價(jià)其有效性，以制定出標(biāo)準(zhǔn)化的康復(fù)方案。

5 安全性

據(jù)報(bào)道，rTMS治療腦卒中患者嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率通常較低[60]。常見副作用主要有刺激的局部疼痛、頭痛和頸椎疼痛，但通常不嚴(yán)重(<2%)。治療過程中若出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，停止治療后，疼痛就會(huì)改善[60-61]。需注意的是，在治療開始前要評估了解患者的閾值強(qiáng)度，在其耐受強(qiáng)度及舒適體位下進(jìn)行治療。早期報(bào)道rTMS可能引發(fā)癲癇[62]，但自從1998年的指南中對于rTMS安全治療參數(shù)進(jìn)行定義之后[63]，鮮有此類不良案例的報(bào)道[64]，且在2009年更新的安全指南中也明確指出[61]，rTMS在腦卒中治療中，誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)非常低。臨床使用中，只要嚴(yán)格控制禁忌證，就能保證治療的安全性。而針刺作為中醫(yī)重要的治療手段之一，已有近千年的歷史，一直被認(rèn)為是一種相對安全、廉價(jià)、操作簡便的治療方案而被廣泛接受[42]。同時(shí)，不少系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析也為針刺在腦卒中康復(fù)治療中的安全性提供了有力支持[43,54-55]。只要明確禁忌證，嚴(yán)格按照相關(guān)針刺安全規(guī)范指南中所制定的標(biāo)準(zhǔn)與安全治療參數(shù)操作，就能有效避免不良事件的發(fā)生。目前研究中，針刺療法聯(lián)合rTMS在腦卒中治療中暫時(shí)沒有不良事件的報(bào)道。意味著只要遵循安全指南和建議，總體上聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)該是安全的。

6 問題與展望

rTMS作為一種可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的非侵入性腦刺激技術(shù)，有著無創(chuàng)無痛的獨(dú)特優(yōu)勢[64]。近年來，rTMS在腦卒中康復(fù)領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注，并被越來越多的患者及臨床工作者們所接受。但將其與針刺聯(lián)合應(yīng)用的干預(yù)方法目前還較為新穎，雖取得初步成效，研究上尚存在大量空白區(qū)與不定因素。當(dāng)前研究多聚焦于PSMD方面，PSCI次之，對于治療PSA、PSD等領(lǐng)域還有著很多研究空間。此外，現(xiàn)有研究僅揭示出短期的積極療效，長期療效還缺乏足夠大的樣本量支持。同時(shí)，聯(lián)合針刺和rTMS更加有效的作用機(jī)制尚不明確，針對不同腦卒中病變類型和嚴(yán)重程度的患者，rTMS與針刺的最佳介入時(shí)間、最佳刺激部位及參數(shù)也未達(dá)到共識(shí)。有關(guān)針刺和rTMS兩種療法的先后治療次序，臨床聯(lián)合干預(yù)，常在基礎(chǔ)康復(fù)的基礎(chǔ)上，先行針刺治療，后行rTMS治療[45]；或在針刺干預(yù)下同時(shí)行rTMS治療[47]，對于不同的治療次序是否會(huì)影響最終療效，目前暫無研究報(bào)道。因此，亟待更多高質(zhì)量的RCT大樣本研究，以確定針刺聯(lián)合rTMS在腦卒中康復(fù)應(yīng)用中的作用機(jī)制和具體的長期療效。未來，希望能夠在保證治療安全的基礎(chǔ)上，建立一套優(yōu)化的針刺聯(lián)合rTMS改善腦卒中功能障礙的康復(fù)方案，以達(dá)到給予不同類型的腦卒中患者更具安全性、個(gè)性化的精準(zhǔn)康復(fù)的目的，為腦卒中康復(fù)治療開辟出新的途徑！