徐從英，王琰萍，吳華，沈宇斐，張曉玲，竺卓穎，吳曉強(qiáng)

原發(fā)性震顫(essential tremor,ET)是一種具有遺傳傾向的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，發(fā)病率隨著年齡的增長而增長，整個(gè)人群發(fā)病率0.9%左右，但是大于60歲人群發(fā)病率可以達(dá)到2.3%～14.3 %[1]，既往多認(rèn)為ET單純只是一種運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，但是現(xiàn)在認(rèn)為，ET同樣存在認(rèn)知、精神癥狀、感覺異常[2]，還存在步態(tài)和平衡困難[3-4]，共濟(jì)失調(diào)[5]。盡管這個(gè)問題大多數(shù)時(shí)候影響不大，但是在某些情況下可能會(huì)很嚴(yán)重，并且影響運(yùn)動(dòng)功能[5]。究其原因不是特別清楚，但被認(rèn)為可能是小腦功能障礙所致[6]。對臨床癥狀的充分研究和認(rèn)識，有助于更準(zhǔn)確地診斷和更好地治療患者，最大限度地提高患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月～2019年12月在嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院門診就診的ET患者(研究組)和健康志愿者(對照組)各80例，ET符合2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組提出的原發(fā)性震顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。入組患者均有肢體或/和頭部震顫，生命體征均穩(wěn)定，意識清楚，可服從指導(dǎo)；均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)節(jié)病變或既往有肢體功能障礙的；②排除可能有影響平衡功能的眼部疾病的；③最近一個(gè)月有服用安定類或者最近一年之內(nèi)有服用其它抗精神病性藥物(苯巴比妥、氯硝西泮、地西泮、加巴噴丁、撲米酮等)可能會(huì)影響步態(tài)和平衡的；④有糖尿病周圍神經(jīng)病變的；⑤嚴(yán)重心肝肺等基礎(chǔ)疾病的；⑥有認(rèn)知功能障礙或者其他原因不合作的。一般人口學(xué)和臨床資料的收集：收集患者的一般資料，包括性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、生化分析、甲狀腺功能、血銅藍(lán)蛋白、血常規(guī)、現(xiàn)病史、飲酒史、既往史、家族史等。臨床問卷為自行設(shè)計(jì)問卷，包括一般情況、疾病發(fā)展、震顫特點(diǎn)(包括飲酒后癥狀變化、既往病史、個(gè)人史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病家族史、既往服用藥物與治療效果。2組患者生化分析、甲狀腺功能均未見明顯異常，2組患者年齡、性別、教育程度、銅藍(lán)蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性，見表1。

1.2 評定標(biāo)準(zhǔn) 對2組患者采用以下評估方法。急性評估表格中：采用六項(xiàng)平衡信心活動(dòng)量表(Activities of Balance Confidence,ABC-6)評估患者的平衡信心[8-9]，要求參與者在保持平衡或穩(wěn)定的情況下評估他們在進(jìn)行以下6項(xiàng)活動(dòng)中的平衡或穩(wěn)定的信心(0 分表示完全沒有信心，100分表示完全有信心。最終分?jǐn)?shù)(范圍=0～100)，是6個(gè)評分的平均值，使用ABC-6量表評估自己在完善以下6項(xiàng)任務(wù)時(shí)保持穩(wěn)定的平衡信心，具體包括：①踮起腳伸手拿東西；②站在椅子上伸手拿東西；③在擁擠的人行道上與人相撞；④上或下自動(dòng)扶梯時(shí)扶住欄桿；⑤上或下自動(dòng)扶梯時(shí)不扶欄桿；⑥在結(jié)冰的人行道上行走。采用Berg平衡量表(Berg Balance Scale,BBS)評估患者步態(tài)和平衡功能, 共14個(gè)分項(xiàng)，每個(gè)分項(xiàng)最高分4分，最低分0分，總分最高分56分，最低分0分，分?jǐn)?shù)越高平衡能力越強(qiáng)，0～20分，提示平衡功能差，患者需要乘坐輪椅；21～40分，提示有一定平衡能力，患者可在輔助下步行；41～56分者說明平衡功能較好，患者可獨(dú)立步行，<40分提示有跌倒的危險(xiǎn)[10]；另外，還收集患者過去的一年中跌倒次數(shù)(不包括由于猛烈打擊或者由于肢體無力導(dǎo)致的跌倒)及幾近跌倒的次數(shù)。既往安定類藥物種類是指以下藥物(阿普唑侖、舒樂安定、勞拉西泮、氯硝西泮、地西泮、咪唑安定)等；既往抗精神病藥物史是指既往使用以下藥物(奧氮平、氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、氯氮平、利培酮、喹硫平)等；采用簡明心理量表(Mini-mental state examination, MMSE)量表評估患者認(rèn)知功能。漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA) 14項(xiàng)版本評定患者的焦慮程度。按照我國量表協(xié)作組提供的資料：總分≥29分，可能為嚴(yán)重焦慮； ≥21分，肯定有明顯焦慮; ≥14分，肯定有焦慮；超過7分，可能有焦慮；如小于7分，便沒有焦慮癥狀。漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)24項(xiàng)版本評定患者的抑郁程度[11]。按照我國量表協(xié)作組提供的資料：總分≥35分，可能為重度抑郁；21～35分為中度抑郁，8～20分為輕度抑郁； <8分為無抑郁。日常生活活動(dòng)能力：采用改良Barthel指數(shù)(modified Barthel index,MBI)，共10項(xiàng)，每項(xiàng)0～15分不等，總分100分，<60分為不能自理。

2 結(jié)果

2.1 2組之間步態(tài)平衡情況比較 研究組ABC-6量表評分明顯較對照組低(P<0.01)。研究組BBS評分總分明顯低于對照組 (P<0.01)；研究組在過去一年中跌倒的次數(shù)超過對照組 (P<0.01)，幾近跌倒的次數(shù)也超過對照組(P<0.01)；見表2。2組患者M(jìn)MSE評分、焦慮和抑郁評分、既往服用可能會(huì)影響步態(tài)和平衡的藥物種類如安定類或者其它抗精神病性藥物上相差不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組MBI評分較健康組低(P<0.01)，見表3。

表1 2組患者一般情況比較

表2 2組患者各項(xiàng)評定結(jié)果比較

表3 2組患者M(jìn)MSE、HAMA、HAMD、MBI評分比較分,

2.2 影響ABC-6評分的多因素logistic回歸分析 由表4可見，ABC-6評分作為應(yīng)變量,年齡、組別、病程、家族史、發(fā)病年齡等作為自變量做多因素logistic回歸分析，變量采用逐步納入法，結(jié)果提示，年齡及組別為患者ABC-6評分的影響因素，見表4。

表4 對影響患者ABC-6評分的多因素回歸分析

3 討論

研究組患者比對照組表現(xiàn)出更多的平衡和步態(tài)障礙，這種障礙會(huì)影響患者的日常生活。關(guān)于ET平衡和步態(tài)障礙的機(jī)制，目前還未完全明確，對ET病理基礎(chǔ)的研究提示神經(jīng)通路中連接小腦和丘腦及小腦和大腦皮層的纖維有參與，磁共振和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)顯像提示研究組存在著小腦退行性改變[12-13]。浦肯野細(xì)胞(Purkinje cell,PC)是從小腦皮質(zhì)發(fā)出的唯一能夠傳出沖動(dòng)的神經(jīng)元，尸檢結(jié)果提示，ET患者存在小腦浦肯野纖維的丟失，樹突棘細(xì)胞腫脹，樹突分枝減少，樹突棘密度降低；軸突增厚，軸突分枝發(fā)芽，小腦皮質(zhì)病變等[14]。一些研究者已經(jīng)提出[14]，ET可能是“浦肯野細(xì)胞疾病”。來自死后對照研究的數(shù)據(jù)支持這種觀點(diǎn)，這些研究顯示：①PC軸突有一定程度的形態(tài)變化；②PC位置和方向異常；③一些研究發(fā)現(xiàn)PC數(shù)量減少；④PC樹突狀分支存在形態(tài)變化和減少，伴樹突小棘喪失；⑤在ET病例中，PC界面和PC攀爬纖維界面均發(fā)生變化。這種新的提法引起了一些爭議，并引發(fā)了其他問題。盡管初步研究表明，ET中可能存在不同的變化特征，但仍需確定在ET中觀察到的系列變化是否不同于在其他小腦變性疾病中觀察到的系列變化。

Louis ED等[15]學(xué)者對190例ET患者未受影響的一級親屬和對照組進(jìn)行了平衡功能比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ET患者未受影響的一級親屬在過去一年中跌倒較對照組多，在戶外結(jié)冰的人行道上行走時(shí)平衡信心下降更加明顯。因此，他們認(rèn)為：ET患者小腦功能障礙的發(fā)生率比以前設(shè)想的可能更普遍，這種障礙不僅僅在ET患者自身會(huì)出現(xiàn)，在其未受到影響的親屬中同樣會(huì)出現(xiàn)。通過對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，Rao 等[16]發(fā)現(xiàn)ET患者同樣存在步速慢、步幅短、步基寬等特點(diǎn)，因此，他們認(rèn)為ET患者的上述特點(diǎn)類似于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。

本研究顯示，年齡為患者ABC-6評分的影響因素，隨著年齡的增長，ET患者的平衡功能也逐漸在下降，研究組ABC-6評分(74.5±12.4)，高于Louis等[4]的研究結(jié)果，他們研究組ABC-6平均得分為(59.7±27.7)，本研究的評分相對較高，可能與我們選取的病例年齡(66.5±6.7)較他們選取的(75.7±8.3)小有關(guān)。Rao 等[16]的分析的結(jié)果也顯示，ET患者平衡和步態(tài)功能障礙與患者年齡有關(guān)。同大多數(shù)研究一樣[3-4,17]，本研究并沒有發(fā)現(xiàn)平衡功能和病程有關(guān)。上述研究結(jié)果均提示，ET患者平衡和步態(tài)功能障礙非常普遍。認(rèn)知功能下降會(huì)導(dǎo)致判斷失誤，影響患者的平衡功能，導(dǎo)致既往跌倒次數(shù)增多[18]，我們?nèi)脒x的患者認(rèn)知功能相差不大，未能進(jìn)一步評估認(rèn)知因素對評定結(jié)果及對步態(tài)本身的的影響，對ET患者的平衡功能評估可能有所欠缺；但是正是由于本研究的患者認(rèn)知功能相差不大，才在病史可靠性方面得到保證，尤其是在回憶過去一年中跌倒及幾近跌倒的次數(shù)等容易遺忘的病史方面。情緒因素(抑郁和/或焦慮)會(huì)影響患者的日常生活能力，影響患者的平衡功能，同時(shí)，既往的口服安眠藥物及抗精神病藥物對平衡功能也有影響，本研究中2組患者焦慮和抑郁評分及既往口服藥物無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，避免了情緒及藥物因素對平衡功能及平衡信心評定結(jié)果的影響。

由于平衡功能障礙，導(dǎo)致ET患者協(xié)調(diào)性差，因此在一系列執(zhí)行功能性任務(wù)(如從椅子上坐起來、床椅轉(zhuǎn)移、從地上撿東西、雙足交替踏等)等方面表現(xiàn)差，導(dǎo)致患者不光減少功能性活動(dòng)，還會(huì)不自覺地減少體力活動(dòng)，導(dǎo)致患者的日常生活能力下降，從而導(dǎo)致更加嚴(yán)重的平衡問題。本研究中，研究組BBS評分較對照組差，ABC-6評分也較對照組差，提示患者平衡信心及平衡能力均有下降，跌倒及幾近跌倒的幾率也大于對照組，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[4]。Ulanowski等[19]報(bào)道，一名接受腦深部電刺激的61歲的ET患者接受了14場個(gè)性化康復(fù)訓(xùn)練，其中包括平衡訓(xùn)練和運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練，訓(xùn)練后的結(jié)果表明，患者的平衡和運(yùn)動(dòng)功能均有改善。上述結(jié)果提示，我們在關(guān)注ET患者震顫的同時(shí)，還應(yīng)該加強(qiáng)對患者平衡功能的評估，尤其是年齡大的患者，可以指導(dǎo)患者加強(qiáng)平衡功能訓(xùn)練，將BBS評分中的功能性任務(wù)貫穿到患者的日常功能性訓(xùn)練中，以避免患者平衡信心下降，避免跌倒，提高患者日常生活能力。

ET患者步態(tài)和平衡功能障礙會(huì)影響患者執(zhí)行功能，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)具有潛在的臨床意義。首先，對ET的認(rèn)識不應(yīng)該只局限于震顫，我們應(yīng)該考慮對ET患者進(jìn)行平衡功能的評估，并且這種評估是否應(yīng)成為臨床實(shí)踐常規(guī)的一部分，而不是僅限于實(shí)驗(yàn)室研究的環(huán)境。其次，我們需要考慮對ET患者進(jìn)行平衡功能及步態(tài)訓(xùn)練(即康復(fù)治療)，觀察通過康復(fù)鍛煉之后，ET患者的平衡功能、平衡信心及靈活性是否可以得到改善。第三，目前現(xiàn)有的許多改善ET震顫的藥物是抗驚厥藥，新的ET藥物的臨床試驗(yàn)應(yīng)該在關(guān)注藥物療效的同時(shí)，還應(yīng)該評估這些藥物對步態(tài)及平衡功能的影響。

本研究優(yōu)勢在于通過多個(gè)量表評估患者的平衡功能，評估比較全面客觀；其次，我們還分析了既往一年中跌倒和幾近跌倒的相關(guān)指標(biāo)，這些指標(biāo)可能更能體現(xiàn)患者平時(shí)健康狀況；最后，我們的病例來自于門診，平衡功能受既往治療的影響較小。但本研究也有局限性，我們評估了可能影響ET平衡功能有關(guān)的藥物，但藥物劑量不同對平衡功能的影響可能會(huì)有所不同，我們沒有進(jìn)一步深入研究。另外，患者既往使用的藥物中，除了抗驚厥藥物及安眠藥物之外，可能還有其它藥物對平衡功能有影響，本研究也沒有深入統(tǒng)計(jì)分析。今后可能可以通過擴(kuò)大樣本量，詳細(xì)記錄患者用于治療ET的抗驚厥藥物和安眠藥藥物種類及劑量，評估患者的認(rèn)知功能和情緒因素，在允許條件下，結(jié)合功能磁共振進(jìn)一步研究患者平衡功能的特點(diǎn)，指導(dǎo)治療。