萬(wàn)載鑫，陸宇博，李丹

上皮性卵巢癌患者(60%～80%)被診斷時(shí)已為晚期，預(yù)后不佳[1]。卵巢癌患者通常表現(xiàn)為腹膜轉(zhuǎn)移，即腹膜液直接通過腹膜內(nèi)種植方式將癌細(xì)胞從腫瘤處轉(zhuǎn)移至腹膜腔內(nèi)的各個(gè)區(qū)域[2]。腹膜累及位置與范圍，對(duì)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)實(shí)施的成功率以及預(yù)后有極大影響[3]。在條件允許的情況下，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后輔助化療。疾病程度較嚴(yán)重患者不能行初次CRS 治療，應(yīng)在新輔助化療的基礎(chǔ)上結(jié)合間隔CRS和輔助化療治療。對(duì)于接受間隔性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者，采用腹腔熱灌注化療(hyperthermic introperitoneal chemotherapy，HIPEC)已被證明是一種行之有效的治療方案[4-5]。根據(jù)腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index，PCI)能確定預(yù)后價(jià)值，完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可以預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者無(wú)病生存率與總體生存率[6]。

CRS 表現(xiàn)出較好的愈后價(jià)值與預(yù)測(cè)價(jià)值[7]。盡管診斷性腹腔鏡檢查可以確定患者的腹膜腫瘤負(fù)荷并識(shí)別患者術(shù)后可能殘留的病變[8]，但是這種方法會(huì)使患者承擔(dān)術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[9]。用于評(píng)估腹膜受累的非侵入式工具對(duì)于治療與手術(shù)規(guī)劃都很有價(jià)值，然而計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腹膜累及范圍，在術(shù)前CT 評(píng)估的條件下，對(duì)卵巢癌患者的預(yù)測(cè)結(jié)果不理想，使用效果有限[10-11]。目前磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)已在卵巢癌診斷和分期治療方面獲得了較多積極成果[12]。如今DW-MRI 以腹膜癌指數(shù)作為評(píng)分截點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)可預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的切除性，準(zhǔn)確度高達(dá)0.90～0.96[13]，但暫無(wú)研究證明DW-MRI 能夠預(yù)測(cè)晚期卵巢癌患者腹膜癌指數(shù)，且患者是否可行完全CRS。本研究目的在于評(píng)估DW-MRI 預(yù)測(cè)晚期卵巢癌患者PCI 的潛力，以及預(yù)測(cè)患者能否行完全CRS。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

該回顧性研究已獲得丹東市中醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。納入2016年6月至2018年5月在丹東市中醫(yī)院接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療的25 例晚期卵巢癌(FIGO Ⅱb 期及以上)患者作為本次研究參與者，且參與患者均已簽署書面知情同意書?；颊咂骄挲g(62±9)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為原發(fā)性卵巢癌；(2)分期：影像學(xué)或腹腔鏡探查FIGO Ⅱb 期及以上；(3)病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性卵巢癌，且影像學(xué)或腹腔鏡探查FIGO Ⅱb 期及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他部位腫瘤；(2)腫瘤轉(zhuǎn)移至其他部位(非腹部)。

1.2 掃描方法及技術(shù)參數(shù)

試驗(yàn)患者在術(shù)前接受DW-MRI掃描。使用體外相控陣線圈，結(jié)合1.5 T磁共振掃描儀進(jìn)行掃描(東軟，SPARKLER 1.5 T；產(chǎn)地：中國(guó)沈陽(yáng)。線圈采用的是SIEMENS NOVUS公司生產(chǎn)的體外相控陣線圈，該線圈由10個(gè)子線圈單元構(gòu)成，具有較高的信號(hào)采集速度)。

T1和T2成像為軸面成像和冠狀面成像，DWI為軸面成像加行冠狀位重建。擴(kuò)散加權(quán)序列參數(shù)包括b值(取0、1000 s/mm2)[14]?；颊弑灰笤趻呙枨? h飲用1 L生榨菠蘿汁，這是由于菠蘿汁含錳量較高，可作為管腔內(nèi)陰性口服對(duì)比劑。并且在掃描前患者還需使用一種止痙劑(Boehringer Ingelheim 提供的Buscopan? 20 mg/mL丁溴東莨菪堿)。

1.3 圖像分析和診斷方法

兩名放射學(xué)科副主任醫(yī)師分別具有10年、15年磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像閱片經(jīng)驗(yàn)，分別對(duì)獲取圖像進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，且此過程為雙盲閱片，以讀片器作為輔助工具，兩名副主任醫(yī)師均為本研究科研團(tuán)隊(duì)成員。兩位放射學(xué)科副主任醫(yī)師根據(jù)MRI 評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移范圍時(shí)，使用經(jīng)外科手術(shù)驗(yàn)證的評(píng)分系統(tǒng)，即Sugarbaker 等[15]報(bào)道的腹膜癌指數(shù)(磁共振成像腹膜癌指數(shù))。腹膜癌指數(shù)將腹部劃分為13 個(gè)區(qū)域進(jìn)行評(píng)分，其中包括4個(gè)小腸評(píng)分區(qū)。各區(qū)域的病灶根據(jù)腫瘤大小評(píng)為0～3分(0=未見腫瘤；1=腫瘤小于0.5 cm；2=腫瘤為0.5～5 cm；3=腫瘤大于5 cm或分別融合)。

行剖腹探查術(shù)或診斷性腹腔鏡檢查時(shí)，由系統(tǒng)評(píng)估每例患者腹腔，確定病變范圍后由婦科腫瘤學(xué)家確定能否執(zhí)行完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。基于探查結(jié)果，上文所述術(shù)中腹膜癌指數(shù)被確定用作參考標(biāo)準(zhǔn)。最終手術(shù)療效已記錄并標(biāo)記如下：全切(無(wú)可見殘留腫瘤)、理想(殘留腫瘤不超過1 cm)、未全切(殘留腫瘤超過1 cm)或不可行(根據(jù)診斷性腹腔鏡檢查確定)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

使用R 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)測(cè)試。使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)來(lái)確定兩名放射學(xué)專家之間以及使用MRI 腹膜癌指數(shù)和術(shù)中腹膜癌指數(shù)產(chǎn)生的觀察者一致性。婦科專家評(píng)定的腹膜癌指數(shù)也通過Bland-Altman分析與兩位放射學(xué)專家評(píng)定MRI腹膜癌指數(shù)進(jìn)行比較。計(jì)算ROC曲線，以比較術(shù)中腹膜癌指數(shù)和MRI腹膜癌指數(shù)的診斷價(jià)值，預(yù)測(cè)能否實(shí)現(xiàn)完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中腹膜癌指數(shù)與磁共振成像腹膜癌指數(shù)

術(shù)中平均腹膜癌指數(shù)為10.62±7.90。讀片器1和讀片器2的MRI平均腹膜癌指數(shù)分別為12.44±10.30和9.76±8.80。讀片器1和讀片器2顯示磁共振成像腹膜癌指數(shù)(圖1)與術(shù)中腹膜癌指數(shù)間平均差異分別為1.88±4.50 和-0.80±4.53。根據(jù)磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像確定的腹膜癌指數(shù)進(jìn)行分期，讀片器能實(shí)現(xiàn)觀察者內(nèi)一致性，且組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.90(95%置信區(qū)間：0.64～0.96)。

2.2 腹膜癌指數(shù)和手術(shù)療效

圖1 對(duì)比讀片器1(圓形和實(shí)線)與讀片器2(三角形和虛線)顯示的磁共振成像腹膜癌指數(shù)與術(shù)中腹膜癌指數(shù)Bland Altman 圖。根據(jù)每例患者兩次測(cè)量值平均值繪制磁共振成像腹膜癌指數(shù)與術(shù)中腹膜癌指數(shù)Bland-Altman差異圖。增加代表平均差(中線)和平均差±1.96倍差異標(biāo)準(zhǔn)差(頂線和底線)參考線，稱為一致性界限

圖2 讀片器1(實(shí)線)和讀片器2(短虛線)顯示的磁共振成像腹膜癌指數(shù)以及婦科腫瘤專家評(píng)定的術(shù)中腹膜癌指數(shù)(長(zhǎng)虛線)對(duì)應(yīng)的用于預(yù)測(cè)完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是否可行的ROC曲線

圖2顯示ROC曲線，該曲線表明兩臺(tái)讀片器性能及術(shù)中腹膜癌指數(shù)性能，便于選取腫瘤全切術(shù)患者。讀片器1 與讀片器2 顯示磁共振成像腹膜癌指數(shù)分別為0.96(95%置信區(qū)間：0.89～1.00)與0.98(95%置信區(qū)間：0.94～1.00)。研究小樣本患者隊(duì)列中，理想腹膜癌指數(shù)評(píng)分截點(diǎn)如下：讀片器1 為20，讀片器2 為15，并且兩臺(tái)讀片器的敏感度均為1.00，特異度為0.88。磁共振成像腹膜癌指數(shù)與術(shù)中腹膜癌指數(shù)性能相似，顯示曲線下面積為0.93(0.82～1.00)。

3 討論

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤，腹膜種植轉(zhuǎn)移是卵巢癌最早期的轉(zhuǎn)移方式。早期卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的正確診治對(duì)其預(yù)后具有重要意義。卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的形態(tài)主要是直徑為5～20 mm的不連續(xù)的小結(jié)節(jié)、大量的腹膜內(nèi)腫塊，或者是沿著腹股溝和韌帶的斑塊。目前，術(shù)中腹膜癌指數(shù)是可用于評(píng)估晚期卵巢癌患者腹膜轉(zhuǎn)移程度的最準(zhǔn)確方法。診斷性腹腔鏡檢查已表明，在考慮行初次CRS 的卵巢癌患者的隨機(jī)對(duì)照設(shè)置中，腹腔鏡手術(shù)失敗的次數(shù)可以從39%減少到10%[16]。而且經(jīng)過腹腔鏡檢查患者中，38%的患者由初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)樾螺o助化療聯(lián)合間隔腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。然而，診斷性腹腔鏡檢查仍是一項(xiàng)外科手術(shù)，存在術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)(6.2%～22%)[17]。

Michielsen 等[18]研究表明，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像能確定某些高風(fēng)險(xiǎn)疾病位置，若卵巢癌患者十二指腸、胃或腹腔動(dòng)脈發(fā)生腹膜疾病及漿膜彌漫性癌病，預(yù)測(cè)使用間隔腫瘤解滅術(shù)患者，準(zhǔn)確率達(dá)95.7%(而計(jì)算機(jī)斷層掃描準(zhǔn)確率僅為71.3%)。

DWI 技術(shù)與傳統(tǒng)的MRI 技術(shù)不同，它的成像基礎(chǔ)主要依賴于水分子的自由擴(kuò)散而非組織的自旋質(zhì)子密度、T1 值或T2 值。DWI 具有高敏感性、高信噪比和高靈敏度。有研究初步結(jié)果顯示，在腹膜轉(zhuǎn)移中有著明顯降低ADC 值，在DWI 圖像上表現(xiàn)明顯高信號(hào)。因此，DWI與MRI聯(lián)合有助于克服CT的診斷缺陷，提高小于1 cm的惡性轉(zhuǎn)移病灶的檢出率。

在本研究中，行完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者，磁共振成像腹膜癌指數(shù)與手術(shù)檢查(術(shù)中腹膜癌指數(shù))相近。本研究中術(shù)中腹膜癌指數(shù)(AUC=0.93)在預(yù)測(cè)行完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)方面較之前報(bào)道好。在Rosendahl 等[19]的研究中，從98 例FIGOⅢ-Ⅳ期卵巢癌患者的手術(shù)報(bào)告中回顧性確定了術(shù)中腹膜癌指數(shù)，獲得的手術(shù)檢查分?jǐn)?shù)AUC為0.84，可用于預(yù)測(cè)完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。類似地，丹麥對(duì)507 例卵巢癌患者進(jìn)行的一項(xiàng)大型回顧性研究(FIGO-Ⅲ-Ⅳ)表明，術(shù)中腹膜癌指數(shù)可用于預(yù)測(cè)AUC為0.75～0.79的完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者[20]。術(shù)中腹膜癌指數(shù)臨界點(diǎn)可幫助患者選擇。在本研究中，最佳臨界點(diǎn)相差5 個(gè)點(diǎn)(15 和20)。使用這些臨界值，讀片器能夠識(shí)別出完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者(無(wú)殘留疾病)和分期不足接受最佳切除術(shù)的患者(殘留腫瘤在10 mm 以下)。在文獻(xiàn)中，建議分別以16和20的手術(shù)檢查分?jǐn)?shù)臨界點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)完全和最佳(殘留腫瘤在10 mm以下)[21]。

該初步研究中的患者人數(shù)較少解釋兩個(gè)閱讀器的臨界值之間出現(xiàn)差異的原因。為了最終確定DW-MRI 準(zhǔn)確描述疾病分布和程度的能力，將需要更大的研究人群。目前，一項(xiàng)多中心前瞻性研究(NCT03399344)正在隨訪這些結(jié)果。在當(dāng)前的研究中，CT-PCI在分析中被忽略了，因?yàn)閷?duì)于接受新輔助化療的患者，CT 評(píng)估是在兩個(gè)周期后進(jìn)行的，而DW-MRI 是在手術(shù)前進(jìn)行的。對(duì)于評(píng)估手術(shù)期間發(fā)現(xiàn)的疾病負(fù)荷，最后的第3個(gè)化療周期可能產(chǎn)生的混淆作用太大。在該本研究中，大多數(shù)(17/25)患者接受了新輔助化療。

如果本研究的結(jié)果可以在更大的隊(duì)列中得到驗(yàn)證，則DW-MRI 的診斷價(jià)值與腹腔鏡診斷相似，因此應(yīng)將DW-MRI 視為強(qiáng)有力的非侵入性選擇工具，以確定在晚期卵巢癌患者中是否行腫瘤細(xì)胞全滅術(shù)是可行的。

4 結(jié)論

在晚期卵巢癌患者中PCI評(píng)分中DW-MRI可視為強(qiáng)有力的非侵入性選擇工具，對(duì)于確定是否行腫瘤細(xì)胞全滅術(shù)有較大意義。但作為少發(fā)病，對(duì)治療方案的選取提供了一定的借鑒意義。未來(lái)團(tuán)隊(duì)會(huì)擴(kuò)大樣本量，為此類患者治療方案的選取提供更有力的臨床證據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。