曹際斌，崔玲玲，孫文閣，范國光

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是影響年輕人最常見的非創(chuàng)傷性致殘疾病。盡管其發(fā)病機制仍然未明確，但無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，其發(fā)病率和流行率仍然在增加[1]。許多誘因增加了MS 的易感性，比如維生素D 缺乏、紫外線B 照射、EB 病毒感染、肥胖和吸煙[2]。MS 的早期診斷和治療是預(yù)防殘疾的關(guān)鍵。近些年，MRI 在MS 的診斷[3]、預(yù)后[4]和治療反應(yīng)評估[5]等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。隨著MRI 新技術(shù)的出現(xiàn)和圖像后處理方法的進步，特別是多種磁共振定量技術(shù)的應(yīng)用，使其在探究MS 的發(fā)病機制做出了更多的貢獻，對提高MS 診斷的準確性和與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)炎癥疾病的鑒別診斷提供更多的幫助[6]。

最初MS被認為是腦白質(zhì)局灶性脫髓鞘，在2014版的中國專家共識中被定義為“以CNS 白質(zhì)炎癥性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病”[7]。而2018 版被定義為：一種以CNS神經(jīng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)[8]。因此MS 的受累部位不僅局限于白質(zhì)，而是以白質(zhì)受累為主的炎癥反應(yīng)造成的局灶性和廣泛性的損害。這些病理改變是由MS 過程中不同程度的炎癥(如細胞浸潤和小膠質(zhì)細胞活化)、脫髓鞘和神經(jīng)變性(軸突和神經(jīng)元丟失)的動態(tài)級聯(lián)反應(yīng)引起的[9]。

MS 的病程常有兩種不同的臨床表現(xiàn)：一種是復(fù)發(fā)和緩解的交替，另一種是不良臨床表現(xiàn)的進展和不可逆轉(zhuǎn)的惡化。這些過程在個體患者中以不同的方式表達，導(dǎo)致了復(fù)發(fā)緩解型MS (relapsing-remitting MS，RRMS)、繼發(fā)性進展型MS(secondary progressive MS，SPMS)、原發(fā)進展型MS (primary progressive MS，PPMS)等類型[10]?，F(xiàn)在MRI 主要用于評估CNS 白質(zhì)的病灶，其特點是以散在分布的多病灶(空間多發(fā)性)與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)(時間多發(fā)性)并存[3]。有大量研究表明磁共振定量技術(shù)在MS 患者顱腦的活動性病灶、無活動病灶、以及看似正常腦白質(zhì)(normal appearing white matter，NAWM)有較大的臨床應(yīng)用價值。本文將對顱腦磁共振定量技術(shù)在MS的應(yīng)用及研究進展進行闡述。

1 常規(guī)MRI序列的現(xiàn)狀

在過去的30 年里，MRI 方法的技術(shù)革新帶來了巨大的收益，同時也給醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提出了新的挑戰(zhàn)和問題。盡管常規(guī)MRI對MS 診斷敏感性很高，但缺乏特異性，且在臨床鑒別診斷和預(yù)測殘疾進展等方面受到限制。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI不能檢測到NAWM的損傷[11]，而NAWM的異常變化在MS的早期已出現(xiàn)，并且與殘疾、認知障礙和腦萎縮程度等相關(guān)[12]。

用于診斷大腦和脊髓MS 病變的常規(guī)MRI 序列是T2 序列，包括T2WI 和T2 FLAIR 序列。在最新的MS 標準中列出了相應(yīng)常規(guī)MRI 序列的應(yīng)用[8]。典型的T2 病灶呈橢圓形或卵圓形，直徑大于5 mm，而FLAIR 對腦室周圍和皮質(zhì)/皮質(zhì)旁損傷的檢測更為敏感，MRI的場強越高，圖像的信噪比越高，檢測病變的靈敏度也就越高[13]。MS 的T2 高信號斑塊在空間模式有一定的特征性，例如“道森手指”征，毗鄰并垂直于大腦側(cè)腦室的長軸，具有放射方向的指狀形態(tài)，在矢狀位上更具特征性。2016 年，F(xiàn)ilippi 等[14]發(fā)表研究論文建議將視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)作為另一種類型的疾病，以提高MS 診斷敏感性和特異性的另一個區(qū)域，并被McDonald MS診斷標準2017采用[3]。

MS 炎癥的特點是免疫細胞浸潤，尤其是脫髓鞘病變周圍的淋巴細胞和漿細胞。評估炎癥活動最常用的方法是釓類對比增強T1WI，白質(zhì)出現(xiàn)強化病灶表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障的破壞。然而，釓增強只反映了白質(zhì)的局灶性和短暫性炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)在認識到這些免疫細胞浸潤不僅存在于活動性病灶、無活動病灶中，也存在于軟腦膜以及NAWM 中，盡管其浸潤的程度較輕，而且不易在MR 上發(fā)現(xiàn)[15]。有些研究使用了在釓注射后延遲至少10 min 進行3D T2 FLAIR 掃描，可以提高強化病灶的檢出率，配合減影成像技術(shù)，會更好地查找病灶[16-17]。T2 FLAIR 增強掃描可避免腦膜血管影響，對腦膜的病灶較CE-T1WI 更敏感(10 倍)[18]。有研究表明3D 雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)(3D-double inversion recovery，3D-DIR)[17,19]、相位差增強成像(phase difference enhanced imaging，PADRE)[20]檢測近皮質(zhì)的病變、灰白質(zhì)共同受累病灶的敏感度明顯優(yōu)于T2 FLAIR。在各個序列的優(yōu)勢中互補，才能達到常規(guī)MRI 序列的最佳應(yīng)用。但是常規(guī)序列可以觀察MS 病灶的形態(tài)、有無新發(fā)病灶等，無法預(yù)測其進展及預(yù)后評估。

2 定量MRI在MS的應(yīng)用

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(MR spectroscopy，MRS)是利用磁共振化學(xué)位移現(xiàn)象來測定組成物質(zhì)的分子成分的一種檢測方法，是目前唯一可測得活體組織代謝物的化學(xué)成分和含量的檢查方法。當前常用的是氫質(zhì)子波譜技術(shù)(1H-MRS)。由于1H 在不同化合物中的頻率存在差異，通過在MRS 的譜線中共振峰的位置判斷化合物的性質(zhì)，而共振峰的峰高和面積定量分析化合物的濃度。一些重要的分子已經(jīng)可以用1H-MRS 進行定量測量，包括N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、膽堿、乳酸、脂質(zhì)、肌醇、γ-氨基丁酸和谷氨酸/谷氨酰胺。目前MRS 在MS 的臨床應(yīng)用主要是作為與其他脫髓鞘病變和腫瘤鑒別的一種影像學(xué)檢查手段。MRS 通過所選感興趣的選取而獲得定量數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)代表了MS 潛在的病理學(xué)特征。MRS 評估MS 的兩個主要病理方面：活動性炎癥性脫髓鞘和軸突/神經(jīng)元損傷[21]。

NAA 為正常神經(jīng)元的標志物，存在于神經(jīng)元包體及軸索中，是神經(jīng)元/少突膠質(zhì)細胞軸突和偶聯(lián)的標記[22]。因此，NAA的減少通常被認為神經(jīng)元、軸突完整性受到破壞，因此與MS斑塊軸突損失相關(guān)[23]。另外有研究一致表明，臨床孤立綜合征(clinically isolated syndromes，CIS)的 灰 質(zhì)、PPMS、RRMS 中均出現(xiàn)NAA 降低，這說明了MS 為持續(xù)性的神經(jīng)退行性變[24]。還有研究表明，NAA/Cr 比值可以作為MS 活動性的指標，在活動期NAA/Cr比值明顯下降，緩解期逐漸恢復(fù)[25]。

MRS 還顯示MS 中廣泛存在谷氨酸異常，即與該神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的細胞和代謝功能障礙。在T2 高信號病灶中的谷氨酸濃度升高[26]，谷氨酸濃度升高的程度可以預(yù)測NAA 的下降、腦萎縮、身體殘疾和認知障礙的程度[27]。

2.2 灌注

早期使用單光子發(fā)射計算機斷層掃描或正電子發(fā)射斷層掃描的研究表明，與健康對照組相比，MS患者組NAWM的腦血流(cerebral blood flow，CBF)明顯減少[28]。隨著腦灌注技術(shù)的發(fā)展，動態(tài)磁化率對比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)[29-31]和動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)磁共振成像[32-36]已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)。

2.2.1 DSC-MRI

DSC-MRI 利用順磁性對比劑(通常為釓對比劑)作為示蹤劑，能準確地測量腦組織的灌注值，其常用的參數(shù)有局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)、局部腦血容量(regional cerebral blood volume，rCBV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)等[29]。研究表明非活動期MS 腦組織為低灌注狀態(tài)[31,37]，活動期的白質(zhì)特征是rCBV、rCBF值的同時升高[38]，MS 患者深部灰質(zhì)組織灌注減少與疲勞程度相關(guān)[31]。DSC-MRI 可用于檢測MS 常規(guī)序列不易發(fā)現(xiàn)的炎癥活動，血管損害相關(guān)的血流動力學(xué)異常等。

2.2.2 ASL

ASL無需引入外源性對比劑，利用動脈血中的水作為內(nèi)源性示蹤劑，其測量的主要參數(shù)是CBF[33]。MS 患者T2 高信號病灶體積與局部腦血流呈負相關(guān)，ASL測定CBF可作為監(jiān)測MS疾病活動性的客觀指標[34]。Ma 等[35]實驗結(jié)果表明，SPMS、RRMS患者的NAWN 灌注降低、代謝減少，而且灌注水平且與患者性別、年齡顯著相關(guān)。MS 患者的早期灌注改變可以用ASL 序列來評估，即使對沒有或僅有微小結(jié)構(gòu)改變的患者，額葉皮層和丘腦的灌注數(shù)據(jù)可以為評估這些患者的認知功能障礙提供相關(guān)信息[36]。

2.3 擴散成像

2.3.1 擴散加權(quán)成像

盡管擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)由Stejskal 和Tanner 于1965 年提出，但直到20 世紀90 年代才進入臨床應(yīng)用。DWI 主要依賴于水分子的運動而非組織的自旋質(zhì)子密度、T1 或T2 值，可以體現(xiàn)組織中水分子的微觀布朗運動，其信號與水分子在體素中的表觀擴散系數(shù)成反比，反映了水分子沿擴散梯度方向在不同組織腔中的平均擴散。其參數(shù)為ADC、擴散系數(shù)(Diffusion，D)。

DWI表現(xiàn)與病程的進展密切相關(guān)，早期由于急性乏氧引起脫髓鞘炎性細胞和巨噬細胞浸潤，水分子擴散受限，DWI 表現(xiàn)為高信號，ADC 呈低信號，隨著病程的進展，髓鞘崩解，細胞外水分增加，ADC 亦顯著增加，DWT 表現(xiàn)為等或低信號，因而DWI能夠?qū)Σ∽兊男再|(zhì)進行鑒別(活動期或靜止期)[39]。NAWM 的ADC 或D 值高于對照組相應(yīng)白質(zhì)的ADC 或D 值，但低于T2 可見病變的ADC或D值[40]。

2.3.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的特征是3個主要擴散系數(shù)，它們與3個主要擴散方向相關(guān)。最常用的計算擴散系數(shù)是平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、分數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，AD)和徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，RD)。MD 反映水分子的平均擴散率，與髓鞘損傷、軸突丟失等有關(guān)；FA是水分子各向異性成分占整個擴散張量的比例，與白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性、纖維的致密性及平行性呈正相關(guān)；RD為垂直軸突方向擴散率，反映髓鞘的損傷；AD 為平行軸突方向擴散率，反映軸突的丟失。這些參數(shù)反映了每個體素在微觀結(jié)構(gòu)水平上對病理變化非常敏感，主要針對白質(zhì)纖維束的完整性。

Roosendaal 等[41]指出MS 患者在雙側(cè)視輻射、輻射冠、穹窿、胼胝體區(qū)域表現(xiàn)為FA 值的降低、RD 值的升高。Andersen等[42]研究SPMS胼胝體的RD增加和FA減少，但AD沒有改變，若出現(xiàn)RD增高，是疾病進展的一個顯著特征；RRMS、PPMS沒有任何參數(shù)顯示出差異。Kolasa 等[43]對46 例MS 患者4 年的DTI動態(tài)監(jiān)測提示復(fù)發(fā)性MS患者DTI指標與健康對照組之間存在顯著差異，然而其擴散異常的位置隨時間變化而不同，胼胝體的擴散指標(高MD和AD)可能與復(fù)發(fā)性MS的殘疾累積有關(guān)。

DTI模型過度簡化了水在復(fù)雜介質(zhì)中的擴散行為，也會受到白質(zhì)的自然空間變化的影響，其指標缺乏對MS 發(fā)生的細微病理變化的敏感性和特異性，Zhang等[44]在2012年開發(fā)的一個多室模型軸突定向擴散和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)，該模型能夠估計更具體的指標，如神經(jīng)軸突密度、定向和游離水成分。與DTI測量結(jié)果相比，NODDI對神經(jīng)退行性變顯示出更高的特異性和敏感性。NODDI比DTI能更好地區(qū)分取向色散和纖維密度，在MS 微觀結(jié)構(gòu)中提供更好的對比度，并且可能對神經(jīng)軸突定向等微觀結(jié)構(gòu)特征具有更大的特異性[45]。

2.4 磁化傳遞成像

磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging，MTI)是通過測量游離水分子和中樞神經(jīng)系統(tǒng)大分子(如髓鞘中的脂質(zhì))之間的相互作用來評估髓鞘的形成和組織的損傷。MTI的半定量指標是MT 比值(MT ratio，MTR)，它代表隨髓鞘和軸突含量，MTR降低表明自由水與與之緊密接觸的腦組織基質(zhì)交換磁化的能力降低。在臨床應(yīng)用中，MTI 技術(shù)主要與Gd 聯(lián)合應(yīng)用以增強強化與非強化組織之間的對比度，或與TOF 聯(lián)合應(yīng)用以增強血液與其他組織之間的對比度。

有研究表明，MTI 可能是評估MS 患者再髓鞘程度有價值的技術(shù)，MS 患者的MTR 低于正常對照組，SPMS 患者的MTR 低于RRMS 患者，MTR 異常在腦室附近更顯著，有助于發(fā)現(xiàn)除脫髓鞘病變以外的白質(zhì)損傷跡象[46]。5 年隨訪結(jié)果顯示，MS 病灶內(nèi)MTR顯著降低，NAWM也發(fā)生了明顯的病灶[47]。

MTI針對MS的特異性是有限的，因為MTR可以受到含水量(水腫、炎癥)和激活的活化小膠質(zhì)細胞的影響，并且取決于采集和掃描儀參數(shù)的差異[48]。定量MT (quantitative magnetization transfer，qMT)通過提供更多的組織特異性指標來減少水腫等的影響[49]；不均勻磁化轉(zhuǎn)移(inhomogeneous magnetization transfer，ihMT)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓磷脂具有特異性[50]等一些新的MTI技術(shù)對MS的特異性診斷有一定的幫助。

2.5 鐵沉積成像

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是根據(jù)不同組織間的磁化率差異來提供圖像對比的一種成像方法。MS 在SWI 特征表現(xiàn)是白質(zhì)病中出現(xiàn)中心小靜脈，被稱為中心靜脈征(central vein sign，CVS)，這是靜脈周圍炎性脫髓鞘的影像學(xué)表現(xiàn)。MS的病理特征是白質(zhì)和灰質(zhì)的炎性脫髓鞘，脫髓鞘是由髓鞘蛋白特異性T 細胞和髓鞘吞噬巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，在過程中鐵被巨噬細胞吞噬保留，這可以通過SWI 以鐵沉積的形式表現(xiàn)出來。MS 患者在尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦等部位發(fā)現(xiàn)有鐵質(zhì)沉積的表現(xiàn)[51]。MS 病灶在SWI 的中央靜脈信號的存在，可增進對MS 病變分布的了解，并可作為MS 疾病的輔助診斷標準。基于一些研究，提出了40%的臨界閾值(其中40%的白質(zhì)病變顯示CVS)來區(qū)分MS和非MS 疾病[52]。但SWI 只能查看鐵質(zhì)沉積的形態(tài)，不能進行定量。

磁敏感定量成像技術(shù)(quantitative susceptibility mapping，QSM)利用相位圖信息而不是幅值圖信息進行成像。QSM使用不同的采集方法和后處理技術(shù)，以及年齡等因素的影響，研究結(jié)論不完全一致[53]。對MS 患者QSM 成像的回顧性研究表明，隨著病灶長時間的變化，病變易感值急劇增加[54]。QSM成功地檢測到健康對照組(healthy control，HC)和CIS患者尾狀核和殼核的差異，HC 和MS 受試者蒼白球的差異，隨著神經(jīng)功能缺損的加重，敏感性增高[55]。MS 病灶中小膠質(zhì)細胞中的鐵來源可能是少突膠質(zhì)細胞和髓鞘，它們在被破壞后釋放鐵到細胞外空間[56]。QSM 檢測到白質(zhì)灶變中的鐵主要積聚在病灶的邊緣、T2WI顯示的病灶外側(cè)，或者QSM陽性值與腦脊液檢查相關(guān)[57]。

2.6 集成磁共振成像

集成磁共振成像(synthetic magnetic resonance imaging，SyMRI)一次掃描可以得到T1、T2 弛豫時間和質(zhì)子密度，以及R1 和R2 弛豫率等多個定量參數(shù)，而且序列穩(wěn)定，具有重復(fù)性和可靠性[58-59]。定量集成磁共振成像可以避免每個定量參數(shù)(如：T1 mapping、T2 mapping、PD、R1、R2 等)單獨采集，耗時而且掃描層數(shù)不一致等影響掃描結(jié)果的缺點。SyMRI 除了可以得到定量數(shù)據(jù)外，還可以得到多組對比加權(quán)圖像，包括T1 加權(quán)、T2加權(quán)和FLAIR圖像等多組對比圖像，而不需要額外的掃描時間[60]。

質(zhì)子密度、T1弛豫和T2弛豫定量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷有較大的臨床意義，并被證明是MS 的診斷和治療評估很有價值的方法[61-62]。有研究表明，NAWM 的T2 弛豫時間的延長是神經(jīng)元損傷的標志[63]。MS 患者的皮質(zhì)和丘腦中存在細微的灰質(zhì)損傷，其表現(xiàn)為T1 弛豫的延長；皮質(zhì)T1 弛豫的延長是認知功能障礙的一個獨立預(yù)測因子[64]。

SyMRI 通過相關(guān)的后處理算法還可以得到髓鞘體積分數(shù)(myelin volume fraction，MVF)，MVF 是測量髓鞘含量的重要參數(shù)。MVF 與健康人群[65]和MS 患者[66]的髓磷脂值與組織學(xué)相關(guān)，因此適用于MS 患者的髓鞘評估[59]；它對斑塊或周圍區(qū)與NAWM的差異有較好的敏感性，可以為MS患者的顯微組織損傷提供額外的補充信息，為臨床診斷和預(yù)后評估提供依據(jù)[66]。5 年隨訪結(jié)果是MWF 每年損失1.7%，其降低提示MS 腦內(nèi)髓鞘完整性的改變和髓鞘的丟失能是彌漫性和長時間的，慢性進行性髓鞘損傷是一個發(fā)生多年的演變過程[47]。

因此，SyMRI 不僅可以定量顯示MS 患者斑塊和斑塊周圍白質(zhì)的組織異常，而且還能測量髓鞘的含量。但是目前SyMRI的臨床研究相對較少，關(guān)于各組定量值以及定量值比值的臨床價值需要更多的探索。

綜上所述，近年來，腦定量磁共振的大量研究為研究MS的發(fā)病機制及臨床應(yīng)用提供了有價值的信息。但是，圖像采集相關(guān)的參數(shù)的標準化、定量數(shù)據(jù)的診斷閾值等還需要大量多中心數(shù)據(jù)的支持以及國家化專家共識的形成。期待未來更多有價值的研究使各種定量技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床實踐，為MS 的臨床診斷、療效評價、預(yù)測進展及預(yù)后評估提供影像學(xué)依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。