陳永升，孫勝君，于曉軍，吳莎莎，牛慶亮*

乳腺癌具有高度異質(zhì)性[1]，其分子亞型與臨床預后密切相關，不同的分子亞型具有不同的疾病發(fā)展過程和臨床結果[2-3]。目前，臨床跟據(jù)免疫組化方法，檢測獲得雌激素受體 (estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)以及細胞增殖因子(Ki-67)表達情況，將乳腺癌分為4種類型，分別為Luminal A型、Luminal B 型、HER-2 過表達型及三陰性型乳腺癌。該分型方法主要是基于術前穿刺活檢術或術后組織病理切片獲得，其結果雖然準確，但為創(chuàng)傷性檢查，同時也會受到穿刺部位、操作技術等因素的影響。而磁共振檢查無創(chuàng)傷性，且軟組織分辨率高，可以多參數(shù)成像，能夠清晰顯示病灶形態(tài)、血流動力學等特征。本研究旨在對比分析不同分子亞型乳腺癌的部分MRI 影像表現(xiàn)特征，試圖根據(jù)其MRI 表現(xiàn)特征區(qū)分其分子亞型，為乳腺癌的早期診斷、確定個體化治療方案以及預測預后提供一定的參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析濰坊市中醫(yī)院2016 年1 月至2019 年9 月進行乳腺磁共振檢查并經(jīng)病理確診的256例女性乳腺非特殊浸潤性癌患者。納入條件為：①患者具有完整、清晰的MRI檢查圖像，所有患者進行常規(guī)乳腺MRI、擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、動 態(tài) 增 強(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI)等序列掃描；②檢查之前未行穿刺活檢等有創(chuàng)檢查及任何治療；③穿刺或手術距離乳腺MRI檢查時間不超過2周；④具有完整的病理及免疫組化結果；⑤病變最大徑＞5 mm。不符合上述條件的除外，其中10 例患者因檢查前進行過治療或穿刺活檢，6 例患者因圖像或病理資料不完整出組，最終入組240例患者(共243個病灶，其中3例患者為雙側乳腺病變)，均為女性，年齡28～74歲，平均年齡47.6 歲。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準(批準文號：ZYYL03)，免除受試者知情同意。

1.2 設備與方法

本研究采用GE Signa HDxt 3.0 T 磁共振，16 通道乳腺專用相控陣線圈，患者頭先進，俯臥位，乳腺自然下垂，乳頭居中。所有患者先行乳腺常規(guī)MRI檢查，包括軸位T1WI、脂肪抑制T2WI 及DWI 序列，再行動態(tài)增強檢查。動態(tài)增強檢查前先行蒙片掃描，注射對比劑30 s后連續(xù)采集7個時相，每個時相掃描時間為60 s。采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注射對比劑Gd-DTPA(0.1 mmol/kg，流率3.0 mL/s)，然后注射生理鹽水15 mL，流率3.0 mL/s。

1.3 圖像分析

由兩名具有5 年以上乳腺MRI 診斷經(jīng)驗的醫(yī)師分別閱片，閱片前未知病理結果及患者資料。根據(jù)ACR BI-RADS 標準對圖像進行觀察判斷，意見不一致時進行協(xié)商后達成一致。

腫瘤大?。河蓛晌会t(yī)生分別在其強化后圖像上測量病灶最大徑，然后取平均值。腫瘤形態(tài)：根據(jù)強化后形態(tài)把腫瘤分為腫塊型和非腫塊型，腫塊型進一步分為圓形或卵圓形和不規(guī)則形。腫瘤邊緣：分為清晰、不清晰和有毛刺。強化方式：首先根據(jù)腫瘤強化形態(tài)分為腫塊強化及非腫塊強化，腫塊強化進一步分為有、無環(huán)形強化。乳腺背景實質(zhì)強化：根據(jù)ACR BI-RADS 標準將強化程度分為4 級，＜25%的腺體增強定義為輕微強化、25%～50%為輕度強化、51%～75%為中度強化、＞75%為顯著強化。病變時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve，TIC)：在病灶強化最明顯的區(qū)域勾畫出ROI，興趣區(qū)體素≥5，繪制出TIC 并分為三型：I 型(漸進型)、Ⅱ型(平臺型)、Ⅲ型(廓清型)。瘤周水腫：在T2WI 圖像上，腫瘤周圍腺體組織呈高信號。腋窩腫大淋巴結：根據(jù)MRI 表現(xiàn)觀察腋窩是否有短徑＞1 cm 的腫大淋巴結，然后根據(jù)術后病理結果，統(tǒng)計乳腺癌患者是否有淋巴結轉移。

1.4 免疫組化及分子分型判斷標準

采用免疫組化法檢測患者ER、PR、HER-2 及Ki-67。根據(jù)美國臨床腫瘤學會[4]定義方法，侵襲性陽性腫瘤細胞核≥1%定義為ER 及PR 陽性，反之為陰性。HER-2 表達陽性定義為HER-2 表達評分+++，HER-2 表達陰性定義為評分0 和+；HER-2 評分為++，需要進一步行FISH 法檢測，根據(jù)檢測后結果，若基因擴增定義為HER-2陽性，反之為陰性。根據(jù)2017年St Gallen 專家共識會議標準[5]，將乳腺癌分為4 種不同的分子亞型，分別為Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 過表達型及三陰性型乳腺癌。

表1 不同分子亞型乳腺癌的MRI表現(xiàn)特征Tab.1 MRI features of breast cancer with different molecular subtypes

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法，用交叉列聯(lián)表方法分析其相關性，并根據(jù)列聯(lián)系數(shù)(C 值)進行判斷：C＜0.4 為低度相關，0.4≤C＜0.7 為中度相關，C≥0.7 為高度相關。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同分子亞型乳腺癌患者的基本信息

240 例患者均為非特殊類型浸潤性乳腺癌，Luminal A 型50個病灶(20.6%)，Luminal B型144個病灶(59.3%)，HER-2過表達型24 個病灶(9.9%)，三陰性25 個病灶(10.3%)。絕經(jīng)前140例，絕經(jīng)后100例。

2.2 不同分子亞型乳腺癌與MRI影像表現(xiàn)特征之間的關系

依據(jù)2017版乳腺磁共振檢查及診斷規(guī)范專家共識[6]對不同分子亞型乳腺癌的MRI表現(xiàn)特征進行描述，結果見表1。

由表1可知，4種分子亞型乳腺癌病灶大小差異具有統(tǒng)計學意義(C=0.197，P=0.021)，在≤2 cm的乳腺癌中，Luminal A型占70%(見圖1)，所占比例明顯大于其他3 組乳腺癌；而病變＞2 cm乳腺癌，HER-2過表達型乳腺癌比例在4組乳腺癌中最高(62.5%)。不同分子亞型乳腺癌形態(tài)差異具有統(tǒng)計學意義(C=0.247，P=0.015)，非腫塊型病變最多見于HER-2 過表達型乳腺癌(41.7%)(見圖2)，而三陰性乳腺癌多表現(xiàn)為圓形或卵圓形腫塊(84%)(見圖3)。不同分子亞型乳腺癌的MRI 強化方式具有統(tǒng)計學意義(C=0.251，P=0.012)，4 種分子亞型乳腺癌中三陰性乳腺癌表現(xiàn)為環(huán)狀強化的比例最高(64%)(見圖3)，HER-2 過表達型表現(xiàn)為環(huán)形強化比例最低(25%)。不同分子亞型乳腺癌TIC 曲線類型差異具有統(tǒng)計學意義(C=0.253，P=0.011)。Ⅲ型TIC 曲線最多見于三陰性乳腺癌(92%)，而在Luminal A 型中所占比例最低(68%)(見圖1)；5.6%的Luminal B型乳腺癌表現(xiàn)為Ⅰ型TIC曲線，其他三型均未表現(xiàn)為Ⅰ型TIC 曲線。不同分子亞型乳腺癌的部分伴隨征象亦具有統(tǒng)計學意義：瘤周水腫(C=0.233，P=0.003)，腋窩腫大淋巴結(C=0.189，P=0.029)。瘤周水腫更常見于三陰性乳腺癌(52%)(見圖3)，Luminal A 型乳腺癌較少見到瘤周水腫(其出現(xiàn)率為18%)。Luminal B型及HER-2過表達型乳腺癌患者(見圖2)具有腋窩腫大淋巴結的比例分別為45.8%、50%，明顯高于Luminal A 型(34%)及三陰性(32%)乳腺癌患者。不同分子亞型乳腺癌患者絕經(jīng)狀態(tài)、MRI圖像邊緣及乳腺背景實質(zhì)強化 (background parenchymal enhancement，BPE)表現(xiàn)無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

3.1 乳腺癌不同分子亞型及臨床意義

乳腺癌具有復雜生物學行為，這是因為其內(nèi)部基因表型具有異質(zhì)性[1]。在臨床工作中，部分乳腺癌患者的臨床分期和治療方案雖然相同，但卻具有不同的治療反應和預后[7]。St Gallen 2017 共識[5]根據(jù)免疫組織化學結果，即ER、PR、HER-2、Ki-67 表達水平，將乳腺癌分為4 種分子亞型，并且根據(jù)其分子分型制定個體化治療方案。Luminal A 型及Luminal B 型標準治療為內(nèi)分泌治療，通常預后較好。HER-2 過表達型預后較Luminal 型差，通常通過分子靶向聯(lián)合化療進行治療。三陰性乳腺癌惡性程度最高，預后較差，研究認為其對新輔助化療敏感[7]。

3.2 乳腺癌分子分型與其MRI表現(xiàn)

近年來，有關不同分子亞型乳腺癌MRI 影像表現(xiàn)的研究所得出的結論并不一致，部分學者[8]認為腫瘤形態(tài)及乳腺BPE可用于區(qū)分乳腺癌分子亞型，另有部分學者研究發(fā)現(xiàn)[9]不同分子亞型乳腺癌形態(tài)、邊緣及強化方式差異具有統(tǒng)計學意義。

腫瘤大小與腫瘤預后有一定的關聯(lián)。腫瘤越大，向遠處轉移的風險越高，預后越差。根據(jù)乳腺癌TNM分期標準，T1期與T2期區(qū)別主要為腫塊最大徑是否超過2 cm，所以本研究按照腫塊最大徑是否超過2 cm 把所有病例分為兩組。在本研究中，＞2 cm 的病變以HER-2 過表達型所占比例最高(62.5%)，明顯高于Luminal A 型(30%)，而與Luminal B 型(51.4%)及三陰性(56%)乳腺癌＞2 cm比例無顯著差異?？赡芘cHER-2 的過度表達有關，其可抑制腫瘤細胞凋亡，并且誘導腫瘤供血動脈生成，從而促進腫瘤的生長、侵襲和轉移[10]。

Bae 等[11]研究結果表明，不同分子亞型乳腺癌形態(tài)、邊緣及強化方式差異具有統(tǒng)計學意義，并且三陰性乳腺癌更多的表現(xiàn)為類圓形、邊界清楚等相對良性的MRI 形態(tài)特征。文潔等［12］研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)形強化多見于三陰性乳腺癌。本研究結果與上述報道基本一致，84%的三陰性乳腺癌表現(xiàn)為類圓形，64%表現(xiàn)為環(huán)形強化?？赡芘c三陰性乳腺癌惡性程度高，生長速度快，從而易出現(xiàn)中央壞死有關。而HER-2 過表達型乳腺癌多為非腫塊(41.7%)、非環(huán)形強化(66.7%)。雖然本研究顯示不同分子亞型乳腺癌的邊緣特征差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但是在三陰性乳腺癌中，48%表現(xiàn)為邊緣清晰，與HER-2 過表達型及Luminal B 型相比，比例較高。這與王琪等[13]研究結果一致，可能與三陰性乳腺癌侵襲性高，邊緣微血管密度高、纖維增生有關[14]。

本研究結果表明不同分子亞型乳腺癌BPE 差異無統(tǒng)計學意義，可能與未根據(jù)患者年齡、月經(jīng)周期進行詳細分組有關。乳腺狀態(tài)和年齡、月經(jīng)周期等息息相關，是一個終生不斷變化的器官。研究顯示［15］月經(jīng)周期的第7～14天乳腺BPE最低，并且絕經(jīng)后女性乳腺BPE 顯著低于絕經(jīng)前，所以不僅不同的患者其BPE程度不一，同一患者BPE也不斷變化。

Kawashima 等［16］研究認為不同分子亞型乳腺癌TIC 曲線差異具有統(tǒng)計學意義。Luminal A 型易表現(xiàn)為Ⅱ型TIC 曲線，而HER-2過表達型及Luminal B型乳腺癌更易表現(xiàn)為Ⅲ型TIC曲線。另有部分學者［17］研究認為三陰性與非三陰性乳腺癌TIC 曲線類型差異無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示4 類分子亞型乳腺癌都更常表現(xiàn)為Ⅲ型TIC曲線，而Ⅱ型TIC曲線更多見于Luminal A型乳腺癌(32%)。這與Navarro等[18]研究結果一致，可能與Luminal A 型乳腺癌惡性程度相對較低，腫瘤內(nèi)新生血管較少有關。

瘤周水腫可能與腫瘤新生血管的形成及腫瘤向周圍間質(zhì)侵犯有關[19]。本研究結果顯示，HER-2 過表達型及三陰性乳腺癌相較Luminal 型乳腺癌，具有更高的瘤周水腫出現(xiàn)率，可能與其惡性程度較高，易向周圍侵犯有關。淋巴結轉移與乳腺癌的治療與預后具有重要的關系，本組病例Luminal B 型和HER-2 過表達型乳腺癌共168 個病灶，MRI 發(fā)現(xiàn)78 例具有短徑大于1 cm的腫大淋巴結，對照病理有70例出現(xiàn)了淋巴結轉移，與王婷婷等[20]研究結果類似。本研究顯示HER-2 過表達型及Luminal B 型乳腺癌更易出現(xiàn)腋窩腫大淋巴結，這可能與其更易通過淋巴結轉移，而三陰性乳腺癌易通過血液循環(huán)遠處臟器轉移有關[21-22]。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，且僅對進行乳腺MRI 檢查的患者而不是所有乳腺癌患者進行了征象分析，因此，可能會造成各亞型乳腺癌比例分布的偏倚。其次，本研究沒有將乳腺癌超聲、鉬靶及DWI 序列的一些表現(xiàn)特征(如鈣化等)考慮其內(nèi)。另外，本研究樣本量相對較小，各分子亞型乳腺癌病例數(shù)分布不平衡，在以后的工作中可以擴大樣本量進一步進行研究。

綜上所述，本研究顯示不同分子亞型乳腺癌部分MRI 表現(xiàn)具有一定差異性，乳腺癌MRI 影像表現(xiàn)特征對初步預測分析其分子亞型具有一定的幫助。這對臨床確定個體化治療方案及預測預后具有一定的意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。