周 英

（柳州市人民醫(yī)院醫(yī)療保健部 廣西 柳州 545006）

心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation，AF）是老年人最常見的心律失常，發(fā)病的主要類型為非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF），隨著年齡的增長，AF 的發(fā)病率也逐步升高，30 ～85 歲人群中AF 患病率0.77%，其中年齡＞80 歲人群患病率可高達(dá)30%以上[1]。缺血性腦卒中是AF 引發(fā)的主要栓塞性事件，也是AF 患者致死致殘的主要原因，引起了臨床治療的高度重視。冠心病也是常見的心血管疾病，常并發(fā)心律失常。AF 與冠心病常具有多種相同的危險(xiǎn)因素，都是增齡性疾病，因此，老年NVAF 合并冠心病的概率較高，使得病情更為復(fù)雜難治[2]?？鼓腔A(chǔ)治療策略之一，對預(yù)防血栓栓塞至關(guān)重要。以往臨床多采用華法林治療，但華法林用藥過程中需經(jīng)常性監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），且藥效受影響因素較多，特別是老年人無法做到規(guī)律監(jiān)測凝血功能，導(dǎo)致用藥依從性較差，造成較高出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。利伐沙班為新一代抗凝藥物，藥物間相互作用小，藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，也無需監(jiān)測INR，是老年患者較為理想的抗凝藥物。指南推薦利伐沙班卒中預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為20 mg/d，中度腎功能受損者（肌酐清除率，CrCl 30 ～49 mL/min）可減量至15 mg/d，但老年人大多身體狀態(tài)較差，臟器功能衰退明顯，常合并多種慢性疾病，心血管危險(xiǎn)因素多、合并用藥多、依從性差、高出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)并存，抗凝治療面臨諸多挑戰(zhàn)，臨床對老年人的用藥劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。本研究通過觀察老年NVAF 合并穩(wěn)定性冠心病患者的基本臨床資料、抗凝治療方案以及終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，為目前臨床治療的選擇提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年12 月—2019 年12 月在我院心內(nèi)科門診治療隨訪的老年NVAF 合并穩(wěn)定性冠心病的患者60 例。根據(jù)抗凝方案的不同分為低劑量利伐沙班組和華法林組。利伐沙班組30 例，男18 例，女12 例，年齡60 ～92 歲，平均年齡（72.8±8.6）歲，持續(xù)房顫28 例，陣發(fā)性房顫2 例；華法林組30 例，男20 例，女10 例，年齡60 ～90 歲，平均年齡（72.6±8.7）歲，持續(xù)房顫27 例，陣發(fā)性房顫3 例；所有患者均通過心電圖、24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖及心臟彩超檢查明確診斷為NVAF。

1.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)

冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合以下其中一項(xiàng)：（1）冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈主支有1 支以上或分支狹窄≥50%，或左主干狹窄≥25%；（2）冠狀動(dòng)脈CTA 檢查提示冠狀動(dòng)脈1 支以上主要血管或分支存在中重度狹窄；（3）臨床資料高度提示冠心病，但由于其他原因未行冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA 檢查確診，如超聲心動(dòng)圖提示節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，或臨床心絞痛癥狀較典型且發(fā)作時(shí)心電圖呈典型的缺血性ST-T 動(dòng)態(tài)改變。排除急性冠狀動(dòng)脈綜合征或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后1 年內(nèi)需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者。AF 診斷主要依靠心電圖及24 h 動(dòng)態(tài)心電圖，有房顫發(fā)生的證據(jù)或既往有明確房顫病史，經(jīng)超聲心動(dòng)圖排除人工機(jī)械瓣膜或中重度二尖瓣狹窄的瓣膜性房顫患者。

1.3 研究方法

兩組均常規(guī)使用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，常規(guī)進(jìn)行血壓、血糖、血脂及心率的達(dá)標(biāo)管理，利伐沙班常規(guī)服用15 mg/d，進(jìn)餐時(shí)服用，對于年齡≥75 歲、CrCl 30 ～49 mL/min、HAS-BLED 評(píng)分≥3 分者，服用10 mg/d。華法林起始劑量為1.5 ～2.5 mg/d，睡前服用，監(jiān)測INR，根據(jù)INR 值調(diào)整劑量，使INR值維持在2.0～3.0之間，對于年齡≥75歲、HAS-BLED 評(píng)分≥3 分者，INR 值維持在1.6 ～2.5 之間[5-6]。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者均按照2010 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（E S C）關(guān)于心房纖顫的血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]接受CHA2DS2-VASc 的栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和HAS-BLED 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并系統(tǒng)隨訪，觀察并記錄患者的血栓栓塞事件（包括：短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、系統(tǒng)性栓塞事件）、出血事件發(fā)生情況（包括：皮下出血、肉眼血尿、鼻出血、牙齦出血、消化道出血、顱內(nèi)出血等）；并觀察有無惡心嘔吐、頭暈、消化不良等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線特征比較

兩組在年齡、性別、房顫類型、合并的基礎(chǔ)疾病（包括高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭）、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc）評(píng)分、出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED）評(píng)分等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床基線特征比較

2.2 不同抗凝治療方案患者終末事件發(fā)生情況比較見表2。

表2 不同抗凝治療方案患者終末事件發(fā)生情況比較[n（%）]

2.2.1 兩組血栓栓塞事件比較

在短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、系統(tǒng)性栓塞事件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.2 兩組安全性終點(diǎn)事件比較

兩組病人均未出現(xiàn)致命性出血（P＞0.05），但華法林組總的外致命性出血事件發(fā)生率高于利伐沙班組（P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

利伐沙班組惡心嘔吐、頭暈、皮疹、失眠、腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率低于華法林組，但差異不顯著（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3.討論

AF 是常見的快速性心律失常類型之一，常與冠心病合并發(fā)病，AF 所致的血栓栓塞并發(fā)癥是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，也是臨床治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)。AF 發(fā)病時(shí)心房激動(dòng)頻率可達(dá)350～600次/min，無效的顫動(dòng)可導(dǎo)致心房、心耳血液瘀滯以及湍流形成、心內(nèi)膜受損、大量炎性因子損傷心肌，引發(fā)凝血纖溶系統(tǒng)活性改變以及血小板活化，促使血栓形成，導(dǎo)致血管栓塞，特別是腦栓塞的概率明顯升高[8-9]。

臨床主要采用CHA2DS2-VASc 評(píng)分評(píng)估AF 栓塞風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分≥2 分視為卒中高?；颊撸枰锌鼓委煛＠夏昊颊?，特別是高齡患者，一般CHA2DS2-VASc 評(píng)分均＞2 分，都必須行抗凝治療。但老年患者身體機(jī)能衰退明顯，多合并基礎(chǔ)疾病，同時(shí)服用多種藥物，特別是NVAF 合并冠心病時(shí)，在急性冠脈綜合征（ACS）或PCI 術(shù)后高血栓風(fēng)險(xiǎn)階段，需同時(shí)服用抗血小板聚集藥物，導(dǎo)致有較高出血風(fēng)險(xiǎn)，使得老年患者在抗凝治療策略的選擇上更為棘手[10]。

華法林是傳統(tǒng)抗凝藥物，可使腦卒中發(fā)生率降低64%，全因死亡率降低26%[11]。但需頻繁監(jiān)測凝血功能，且療效易受食物及藥物影響，老年患者的治療依從性較差，增加了血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)，整體用藥效果并不理想。利伐沙班是新一代抗凝藥物，其起效迅速、劑量療效穩(wěn)定、無需監(jiān)測凝血功能、與食物和藥物的相互作用較小，老年人服用簡便易行，無需經(jīng)常調(diào)整劑量，有助于增強(qiáng)治療依從性。ROCKET－AF 研究[12]結(jié)果表明，與華法林相比，利伐沙班預(yù)防NVAF 血栓形成的療效不劣于華法林，但安全性更好。一項(xiàng)來自韓國的回顧性隊(duì)列研究提示，15 mg的低劑量利伐沙班用于普通的AF 患者（非中度腎功能不全），相較于華法林，仍具有良好的獲益（顯著減少缺血性卒中發(fā)生率，且出血風(fēng)險(xiǎn)更低）。老年人隨年齡的增長，肝血流量減少，肝臟合成凝血因子的能力下降，對抗凝藥敏感性增加，肝藥酶的活性下降，藥物代謝減慢，相比年輕患者，老年患者利伐沙班血漿濃度更高，藥時(shí)曲線下面積（AUC 值）約為年輕患者的1.5 倍。另外，受老年患者腎臟儲(chǔ)備功能下降導(dǎo)致腎臟清除率降低的影響，利伐沙班從老年患者機(jī)體內(nèi)消除的半衰期也明顯延長，約為11 ～13 h，所以臨床用藥時(shí)需根據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，不同臨床特征的患者藥物使用劑量需進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，在保證療效的同時(shí)降低藥物副作用。

目前國內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦利伐沙班用于NVAF 卒中預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為20 mg/d，中度腎功能不全（CrCI 30 ～49 mL/min）可減量至15 mg/d。目前尚無針對老年人抗凝治療效果的大型臨床試驗(yàn)，也沒有相應(yīng)的指南明確老年人群使用利伐沙班的劑量標(biāo)準(zhǔn)。本觀察研究是在老年N V A F 合并穩(wěn)定性冠心病患者中使用低劑量利伐沙班，同期對比調(diào)整劑量的華法林，結(jié)果顯示，治療期間兩組在短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、系統(tǒng)性栓塞事件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明低劑量利伐沙班在預(yù)防老年N V A F 合并穩(wěn)定性冠心病患者的血栓栓塞事件的臨床療效跟華法林是一致的。進(jìn)一步分析用藥的安全性發(fā)現(xiàn)，兩組均未出現(xiàn)致命性出血（P＞0.05），但華法林組總的出血事件發(fā)生率高于利伐沙班組（P＜0.05）；利伐沙班組惡心嘔吐、頭暈、皮疹、失眠、腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于華法林組但差異不顯著（P＞0.05）。該研究證實(shí)了低劑量利伐沙班治療老年N V A F 合并穩(wěn)定性冠心病具有良好的抗凝效果，安全事件發(fā)生率明顯降低，不良反應(yīng)小，確保了臨床應(yīng)用的安全可靠。

綜上所述，低劑量利伐沙班治療老年NVAF 合并穩(wěn)定性冠心病患者有較好的療效及安全性，能有效預(yù)防血栓栓塞，同時(shí)降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，有助于改善預(yù)后，可以考慮在老年，尤其是高齡老人、出血風(fēng)險(xiǎn)高的人群中推薦使用。但該研究為小樣本的觀察性研究，存在一定的局限性，有待進(jìn)一步增大樣本量，繼續(xù)觀察。