周萌 梅春林 曹探賾 杜榮輝 楊澄清

塵肺與肺結(jié)核均為常見病，因其影像學(xué)具有相似性，臨床上容易相互誤診。慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)是一種少見的肺部疾病，常繼發(fā)于結(jié)構(gòu)性肺病如塵肺、肺結(jié)核等，臨床易漏診或誤診。本研究通過報道1例塵肺并發(fā)肺曲霉病誤診為肺結(jié)核12年且反復(fù)抗結(jié)核治療4次的患者，分析其誤診原因以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

患者，男，46歲，主因“間斷咯血10 d”于2016年3月18日收入武漢市肺科醫(yī)院呼吸科。患者10 d前無明顯誘因出現(xiàn)咯血，色鮮紅，無食物殘渣，每日10余口，無發(fā)熱、盜汗，無心悸，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉等不適。曾于2016年3月 7日至3月17日在當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院住院治療，予以頭孢他啶抗感染及止血等治療無好轉(zhuǎn)，因胸部CT懷疑肺結(jié)核復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)診至我院。既往史：2004年因“咯血”于2004年11月14日行胸部CT(圖1)后在當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院診斷為“肺結(jié)核”，痰菌及結(jié)核菌素皮膚試驗(PPD試驗)結(jié)果不詳，給予異煙肼(H)+利福平(R)+吡嗪酰胺(Z)+乙胺丁醇(E)抗結(jié)核治療6個月停藥。2006年11月2日，患者再次因“咯血”在廣東某醫(yī)院行胸部CT檢查(圖2)，診斷為“肺結(jié)核復(fù)發(fā)”，痰抗酸染色陰性，給予8H-R-E抗結(jié)核治療8個月后停藥。2007年8月12日，患者再次因“咯血”在貴州某醫(yī)院行胸部CT檢查(圖3)，診斷為“肺結(jié)核復(fù)發(fā)”，痰抗酸染色陰性，予3H-R-E抗結(jié)核治療3個月后停藥。2015年6月8日，患者因再次“咯血”在當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院行胸部CT檢查(圖4)，提示病灶進(jìn)展，痰抗酸染色陰性，臨床診斷為耐藥結(jié)核病，經(jīng)驗性給予6Rft-Lfx-(PAS-INH)-Z/2Rft-Lfx-(PAS-INH)(Rft：利福噴丁；Lfx：左氧氟沙星；PAS-INH：對氨基水楊酸異煙肼)治療?；颊咴诿旱V工作10年，砂場工作10年，工作環(huán)境粉塵較多，未做個人防護(hù)。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸頻率20次/min，血壓126/74 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，患者神志清楚，全身皮膚及鞏膜未見黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心率78次/min，心律齊，未聞及雜音及異常心音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢未腫。入院后血尿糞常規(guī)正常，肝腎功能電解質(zhì)正常，凝血功能正常，C反應(yīng)蛋白為16.20 mg/L(正常范圍：0～5 mg/L)，血紅細(xì)胞沉降率(ESR)為25 mm/1 h(正常范圍：0～15 mm/1 h)，降鈣素原為0.10 μg/L(正常范圍：0～0.046 μg/L)。PPD試驗陰性，γ-干擾素釋放試驗陰性，1,3-β-D-葡聚糖(G試驗)陰性，半乳甘露聚糖試驗(GM試驗)陰性，痰涂片抗酸染色陰性3次，痰結(jié)核分枝桿菌DNA檢測陰性，痰GeneXpert MTB/RIF未檢出結(jié)核分枝桿菌核酸，痰真菌涂片陰性，痰真菌培養(yǎng)陰性，痰普通細(xì)菌培養(yǎng)陰性。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原125、癌胚抗原、甲胎蛋白、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、糖類抗原19-9均在正常范圍。乙型肝炎病毒表面抗原陰性，丙型肝炎病毒抗體陰性，梅毒抗體陰性，HIV抗體陰性。心電圖正常。2016年3月22日，患者行胸部CT薄層掃描，顯示右上肺空洞，可見支氣管分叉，余肺散在斑點(diǎn)、結(jié)節(jié)影(圖5)。入院后給予頭孢美唑2.0 g/次，2次/d進(jìn)行抗感染治療，白眉蛇毒凝血酶2 U/d止血治療后未再咯血。于2016年3月28日在全麻下行“右側(cè)開胸探查術(shù)+右側(cè)胸腔粘連松解術(shù)+右上肺葉切除術(shù)”，術(shù)后大體標(biāo)本切開后切面可見約2 cm×1.5 cm結(jié)節(jié)(圖6)，邊緣見擴(kuò)張支氣管(CT所見空洞)，腔內(nèi)見黃豆大小灰褐色結(jié)節(jié)，肺內(nèi)見彌漫分布粟粒至黃豆大小黑褐色結(jié)節(jié)，界限清楚，質(zhì)硬(圖7)。病理切片蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining，HE)后，通過光學(xué)顯微鏡可見擴(kuò)張的支氣管腔內(nèi)出現(xiàn)大量聚集成團(tuán)的真菌菌絲和孢子，支氣管管壁結(jié)構(gòu)被破壞，局部見潰瘍形成伴大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(圖8)。胸膜下、支氣管血管束周圍、肺泡間隔出現(xiàn)明顯纖維結(jié)締組織增生，廣泛形成大小不等玻璃樣變的膠原纖維結(jié)節(jié)伴較多黑色炭末沉著(圖9)。組織標(biāo)本抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌DNA、GeneXpert MTB/RIF均未檢出結(jié)核分枝桿菌，普通細(xì)菌培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)均為陰性。病理診斷右上肺曲霉菌、右上肺符合塵肺改變。術(shù)后給予伏立康唑200 mg，1次/d抗真菌治療3個月停藥，2016年10月19日復(fù)查胸片顯示右肺容積縮小，右側(cè)膈肌上抬，呈術(shù)后改變，無復(fù)發(fā)(圖10)。至2021年1月，對患者進(jìn)行電話隨訪，確認(rèn)疾病未再復(fù)發(fā)。

圖1 2004年11月14日，患者行胸部CT(肺窗)檢查，顯示右上肺空洞影，內(nèi)似可見內(nèi)含物，病變周邊散在結(jié)節(jié)，條索影，左肺葉間胸膜可見微結(jié)節(jié) 圖2 2006年11月2日，患者行胸部CT掃描，可見右上肺空洞影伴纖維結(jié)節(jié)影 圖3 2007年8月12日，患者行胸部CT掃描，顯示右上肺空洞，可見空氣新月征 圖4 2015年6月 8日，患者行胸部CT掃描，顯示肺氣腫背景下上肺為主的小葉間隔不規(guī)則增厚伴串珠樣高密度結(jié)節(jié)影、小線樣影、條索影、右上肺空洞樣改變 圖5 2016年3月22日，患者行胸部CT薄層掃描，顯示右上肺空洞可見支氣管分叉，余肺散在斑點(diǎn)、結(jié)節(jié)影 圖6 患者大體標(biāo)本切面見約2 cm×1.5 cm結(jié)節(jié)，邊緣見擴(kuò)張的支氣管 圖7 患者大體標(biāo)本肺內(nèi)見彌漫分布粟粒至黃豆大小黑褐色結(jié)節(jié)，界限清楚，質(zhì)硬 圖8 光學(xué)顯微鏡可見擴(kuò)張的支氣管腔內(nèi)存在大量聚集成團(tuán)的真菌菌絲和孢子，支氣管管壁結(jié)構(gòu)被破壞，局部見潰瘍形成伴大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(HE ×100) 圖9 矽結(jié)節(jié)(HE ×100)，肺內(nèi)彌漫性結(jié)節(jié)病理切片光學(xué)顯微鏡顯示玻璃樣變的膠原纖維結(jié)節(jié)形成伴較多黑色炭末沉著 圖10 2016年10月19日，患者復(fù)查胸片顯示右肺容積縮小，右側(cè)膈肌上抬，右上肺呈術(shù)后改變

討 論

肺結(jié)核的診斷以病原學(xué)、病理學(xué)結(jié)果作為確診依據(jù)，而胸部影像學(xué)符合肺結(jié)核改變，經(jīng)鑒別診斷排除其他疾病后，同時具備肺結(jié)核臨床表現(xiàn)或結(jié)核感染免疫學(xué)證據(jù)(PPD試驗中度陽性或強(qiáng)陽性、γ干擾素釋放試驗陽性、結(jié)核分枝桿菌抗體陽性)或肺外組織病理檢查證實為結(jié)核病則可臨床診斷為肺結(jié)核[1]。繼發(fā)性肺結(jié)核是肺結(jié)核中的主要類型，也是最常見類型，主要包括浸潤性肺結(jié)核、干酪性肺炎、結(jié)核球、慢性纖維空洞性肺結(jié)核和毀損肺等類型[2]。肺結(jié)核常見的CT征象包括空洞、樹芽征、小葉中心小結(jié)節(jié)、肺實變等，肺結(jié)核的非典型CT表現(xiàn)包括簇狀小結(jié)節(jié)征、反暈征等[3]。然而同病異影、同影異病客觀存在，肺結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)極易與肺癌、肺部感染性疾病、塵肺等互相誤診，在缺乏病原學(xué)或病理學(xué)確診依據(jù)時，單純以影像學(xué)診斷肺結(jié)核需進(jìn)行鑒別診斷，排除其他疾病。

塵肺是我國目前危害最嚴(yán)重和最常見的職業(yè)病，其診斷原則是根據(jù)可靠的生產(chǎn)性礦物性粉塵接觸史，以技術(shù)質(zhì)量合格的X射線高千伏或數(shù)字X射線攝影(DR)后前位胸片表現(xiàn)為主要依據(jù)[4]。塵肺的X線胸片改變具有一定特征性，但不具有特異性[4]，易誤診為肺結(jié)核，且塵肺易并發(fā)肺結(jié)核、肺癌，共病時診斷尤為困難。在一項1178例塵肺及塵肺并發(fā)結(jié)核病的誤診分析中，73.8%誤診為肺結(jié)核，9.4%誤診為肺癌；其中，最常見的誤診原因是讀片經(jīng)驗不足、鑒別能力差(45.93%)和忽視患者的職業(yè)史(44.99%)[5]。高分辨率CT具有較高的空間分辨率、無器官組織重合，可清晰顯示微小病變，對胸部疾病影像診斷具有更高價值。塵肺病理檢查為同心圓排列的纖維組織增生性矽結(jié)節(jié)，質(zhì)地硬，呈灰白色，對應(yīng)塵肺的CT表現(xiàn)為增高密度結(jié)節(jié)影，邊界清晰，大小相同，偶爾連接細(xì)小線樣影，后方和上葉出現(xiàn)彌漫性分布。對于相同層面的小陰影的數(shù)目、范圍、形態(tài)顯示更加清晰，在檢測病灶氣腫、小結(jié)節(jié)、空洞、鈣化等內(nèi)部結(jié)構(gòu)、大陰影的數(shù)量方面更為顯著[6]。當(dāng)胸部影像學(xué)提示彌漫性病變時，需常規(guī)詢問職業(yè)史以排除塵肺的可能。

CPA常繼發(fā)于其他呼吸系統(tǒng)疾病如肺結(jié)核、塵肺、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)節(jié)病、支氣管擴(kuò)張等。CPA包括單發(fā)肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纖維化肺曲霉病、曲霉菌結(jié)節(jié)及亞急性侵襲性肺曲霉病。診斷包括影像學(xué)診斷、病原學(xué)診斷及病理學(xué)診斷。CPA的診斷需同時滿足胸部影像學(xué)特征、曲霉菌感染的直接證據(jù)或針對曲霉病的免疫學(xué)陽性反應(yīng)并除外其他疾病。CPA影像學(xué)特征包括單發(fā)或多發(fā)的肺曲霉球，新的和(或)不斷進(jìn)展的厚薄不均的空洞樣病變，空洞周邊常伴肺實質(zhì)破壞和纖維化，胸膜明顯增厚[7]。

本例患者誤診原因主要為：(1)醫(yī)生對塵肺影像學(xué)認(rèn)識不足，不重視職業(yè)史問診。粗看患者胸部CT掃描顯示右上肺不規(guī)則厚壁空洞，空洞周邊較多結(jié)節(jié)衛(wèi)星灶，伴較多纖維條索影，符合繼發(fā)性肺結(jié)核影像學(xué)改變。仔細(xì)分析患者高分辨率CT，顯示為在肺氣腫背景下以上肺為主的小葉間隔不規(guī)則增厚，伴串珠樣高密度結(jié)節(jié)影、小線樣影、條索影，右上肺“空洞樣改變”，可見擴(kuò)張的支氣管與“空洞”相連。對于肺部彌漫性病變，尤其是雙上肺對稱性淋巴管周分布或小葉中心分布為主的高密度結(jié)節(jié)伴纖維化，進(jìn)行性肺大塊纖維化，縱隔淋巴結(jié)增大或以鈣化為主，常伴有肺氣腫背景需高度懷疑塵肺，應(yīng)進(jìn)行職業(yè)史的問診，進(jìn)行明確診斷。(2)對菌陰肺結(jié)核診斷能力不足且判斷肺結(jié)核活動性不規(guī)范。本例患者結(jié)核細(xì)菌學(xué)及結(jié)核感染免疫學(xué)均為陰性，僅憑胸部影像學(xué)及咯血癥狀反復(fù)診斷肺結(jié)核及耐藥結(jié)核病并給予4次抗結(jié)核治療甚至耐藥結(jié)核病治療，這反映我國基層結(jié)核病診斷能力的不足。初診時，結(jié)核感染免疫學(xué)證據(jù)可輔助診斷肺結(jié)核，對結(jié)核感染免疫學(xué)陰性患者需謹(jǐn)慎診斷，如診斷性抗結(jié)核治療2個月影像學(xué)仍然未見好轉(zhuǎn)需及時行基于氣管鏡技術(shù)的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)聯(lián)合分子生物學(xué)檢測、肺組織活檢等提供精準(zhǔn)診斷。而對于進(jìn)行規(guī)律抗結(jié)核治療且方案和療程合理的病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者，診斷結(jié)核復(fù)發(fā)尤其需謹(jǐn)慎。對于存在咯血等臨床癥狀，影像學(xué)活動性不確定的患者需借助肺活檢、BALF等獲得活動性肺結(jié)核的證據(jù)[8]。(3)對肺曲霉球影像認(rèn)識不足。此例患者為塵肺基礎(chǔ)上右上肺出現(xiàn)局部牽拉性支氣管擴(kuò)張，表現(xiàn)為不規(guī)則厚壁“空洞”樣，在擴(kuò)張的支氣管內(nèi)可見內(nèi)含物，為典型曲霉球，導(dǎo)致反復(fù)咯血，多次誤診為肺結(jié)核復(fù)發(fā)而反復(fù)行抗結(jié)核治療。肺曲霉球具有典型的影像學(xué)特征，表現(xiàn)為慢性空洞內(nèi)一團(tuán)球影，可隨體位變化而移動，球形影上部或周圍可有環(huán)形或新月形透光區(qū)，即空氣新月征[7,9]。具有空氣新月征特征性影像時應(yīng)常規(guī)鑒別肺曲霉球。

總之，對于肺部彌漫性病變，首先應(yīng)詳細(xì)詢問職業(yè)史排除是否為塵肺，而對于菌陰肺結(jié)核的診斷，應(yīng)嚴(yán)格按照我國行業(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷治療。當(dāng)影像學(xué)具有空氣新月征等特征性影像時更應(yīng)常規(guī)鑒別肺曲霉球，盡可能減少誤診漏診。