羅猛，劉洋，楊添添，肖忠秀，茍文，段興連，毛敏，胡愉皓，楊琦，陳月茗，常靜

淀粉樣變是指淀粉樣前體蛋白異常沉積于全身各個組織器官，常累及皮膚、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道等[1]。最嚴重的淀粉樣變是淀粉樣前體蛋白病理性沉積于心肌組織中，嚴重影響心臟結(jié)構(gòu)和功能，患者預后極差。直到2014年，國際上才對該疾病進行規(guī)范的命名及分類[2]。因該疾病早期癥狀輕且多樣化，臨床上早期診斷困難且誤診率很高，因而錯失了治療時機，以至于臨床上診斷和治療的患者多處于終末期，預后差。本研究旨在對重慶市部分三甲醫(yī)院的心肌淀粉樣變性病例臨床特征進行回顧性分析，并評估影響這類患者1年生存率的因素。

1 資料與方法

研究對象：納入2012年1月1日至2018年12月31日期間來自重慶市部分三甲醫(yī)院包括（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院）的34例有完整數(shù)據(jù)的心肌淀粉樣變性的住院患者。

資料收集：收集入院時患者癥狀、體征、既往病史及家族史（主要關(guān)注是否有全身系統(tǒng)性疾病、自身免疫性疾病、多發(fā)性骨髓瘤等）、生化指標包括[心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、前白蛋白、白蛋白、電解質(zhì)、尿蛋白等]、心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振（CMR）、治療方式（是否化療及化療方案）并通過電話及病例系統(tǒng)隨訪患者疾病進展及生存時間等。

病理活檢：所有病例均在知情同意情況下進行了病理活檢，包括腹壁脂肪、腎臟、心內(nèi)膜等，所有病例剛果紅染色陽性，在偏光顯微鏡下見蘋果綠雙折光物質(zhì)確診為淀粉樣變性。

統(tǒng)計學方法：應用 SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布計量資料用表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，組間比較用χ2檢驗。應用多因素Logistic分析影響患者1年內(nèi)生存率的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

在確診的34例心肌淀粉樣變性患者中，男性19例（55.9%），確診時平均年齡（59.2±10.5）歲（36～86歲）。從出現(xiàn)癥狀到明確診斷的平均時間為（15.2±2.9）個月，最短1個月，最長72個月。

初診時，有17例（50.0%）誤診。最常見誤診疾病為肥厚性心肌病8例（23.5%），其他誤診疾病包括缺血性心肌病4例（11.8%）、肺原性心臟病2例（5.9%）、高血壓性心臟病2例（5.9%）、心肌炎1例（2.9%）。

對于臨床表現(xiàn)，有8例（23.5%）表現(xiàn)為多漿膜腔積液，聲音嘶啞4例（11.8%），暈厥3例（8.8%），皮膚、眼眶紫癜3例（8.8%），舌體肥大2例（5.9%），肝脾腫大8例（23.5%）。此外，有29例（87.9%，29/33）患者白蛋白水平低于35 g/L，30例（96.8%，30/31）前白蛋白水平低于280 g/L，蛋白尿24例（70.6%）。

有15例（44.1%）患者確診時存在心肌損傷（cTnT ≥0.035 ng/ml）。心電圖常見表現(xiàn)為肢體導聯(lián)低電壓20例（58.8%），各種類型傳導阻滯15例（44.1%），心房顫動9例（29.5%），異常壞死樣Q波8例（23.5%），胸前導聯(lián)V1～V4R波遞增不良3例（8.8%）。

25例（73.5%）患者的超聲心動圖表現(xiàn)為心室壁不同程度的增厚，其中左心室壁增厚20例（58.8%）、室間隔增厚9例（26.5%）、右心室壁增厚4例（11.8%），其中部分患者表現(xiàn)為左、右心室彌漫性增厚，左心房或右心房增大22例（64.7%），肺動脈高壓5例（14.7%），僅4例（11.8%）患者的左心室射血分數(shù)＜50%。

8例患者接受了釓增強CMR檢查，6例患者存在不同程度的心室壁釓延遲強化，7例表現(xiàn)為心室壁不同程度增厚，僅1例表現(xiàn)為心室增大。

15例（44.1%）患者采取了化療?；煼桨赴ㄓ信鹛孀裘诪榛A(chǔ)的化療方案6例，美法侖為基礎(chǔ)的化療方案2例，沙利度胺/雷利度胺為基礎(chǔ)的化療方案5例，環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療方案2例。

在確診后1年內(nèi)死亡的患者12例（35.3%）。與生存患者相比，死亡患者的NT-proBNP水平較高（P＜0.05），有心包積液、房室阻滯、cTnT ≥0.035 ng/ml的患者比例均較高（P均＜0.05），腎臟淀粉樣變、低血壓、暈厥、胸腔積液、腹腔積液、左心室射血分數(shù)＜50%、化療、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、使用β 受體阻滯劑的差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，確診時cTnT ≥0.035 ng/m l（HR=8.931，95%Cl：1.198～66.569，P=0.033）患者1年內(nèi)死亡風險增高（表2）。

表1 1年內(nèi)死亡患者與生存患者的臨床特征比較[例(%)]

表2 影響心肌淀粉樣變性患者1年生存率的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究的病例的分析發(fā)現(xiàn)有以下特征：（1）心肌淀粉樣變性好發(fā)在中老年人群?；颊咄鶡o高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，確診即心臟受累，預后差；（2）主要就診癥狀為雙下肢水腫、氣促、呼吸困難等非特異性癥狀，國外研究[3]報道的的相對特異癥狀有舌體肥大、眼眶皮膚紫癜少見，以至于臨床上出現(xiàn)診斷延誤及誤診。心肌淀粉樣變性患者的主要表現(xiàn)為右心衰竭癥狀，如水腫、漿膜腔積液等；（3）體表心電圖最常見的為肢體導聯(lián)低電壓，與目前國外眾多研究一致[4]；（4）最常見的超聲心動圖表現(xiàn)為心室肥厚及雙心房增大。有研究指出肢體導聯(lián)低電壓與室壁肥厚矛盾現(xiàn)象需高度警惕該疾病的可能[5]，然而出現(xiàn)心室壁增厚往往已經(jīng)是心肌受累的中晚期，且較為特異的“心肌內(nèi)閃爍”現(xiàn)象[6]需經(jīng)驗豐富超聲醫(yī)師才能注意，本研究中從超聲心動圖直接提示該現(xiàn)象的僅3例。該疾病導致的心肌肥厚是因為淀粉樣前體蛋白的沉積而不是心肌細胞肥大，故早期超聲心動圖往往表現(xiàn)為舒張功能的異常[7]，早期左心室射血分數(shù)無明顯下降，當出現(xiàn)射血分數(shù)下降往往預示著預后極差[8]，本研究中出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降的僅4例患者，且組間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，可能與本研究病例較少且部分患者存在二尖瓣關(guān)閉不全導致測得左心室射血分數(shù)高于實際等因素有關(guān)。目前有研究指出，運用二維斑點追蹤顯像超聲技術(shù)（2D-STE）[9]及三維斑點追蹤顯像超聲技術(shù)（3D-STE）[10]可對該疾病進行早期診斷，主要表現(xiàn)為基底部運動減弱、心尖部運動正常的現(xiàn)象并可與肥厚性心肌病相鑒別。

本研究中進行CMR檢查的患者幾乎均會出現(xiàn)不同程度的心室壁的釓延遲強化。有研究指出，特異度及敏感度能分別達到94%和80%[11]，有望進一步代替活檢進行臨床診斷。有研究指出，可根據(jù)釓延遲強化程度預測預后[12]。臨床上許多患者均有腎臟受累，對比劑的使用遇到障礙，目前有研究提示 T1-mapping技術(shù)T1值顯著延長可與缺血性心肌病鑒別，對腎功能不全患者也可耐受[13]。CMR-組織追蹤技術(shù)（CMR-FT）可對心室壁各部位的收縮張力進行分析亦會出現(xiàn)基底部減弱而心尖部正常的現(xiàn)象，但較超聲心動圖更為準確且客觀[14]。目前對CMR的新技術(shù)研究如火如荼，有望代替病理活檢進行心肌淀粉樣變性診斷且可能實現(xiàn)早期診斷。

本研究發(fā)現(xiàn)，80%～90%患者出現(xiàn)低蛋白血癥，而既往研究很少關(guān)注這一點。國外有研究指出，心肌淀粉樣變性患者幾乎都存在營養(yǎng)不良風險，除了常規(guī)治療以外，專業(yè)的營養(yǎng)咨詢及營養(yǎng)支持可顯著改善患者癥狀及生存率[15]。在目前許多治療方式均很難改善患者預后的情況下，營養(yǎng)支持治療是值得臨床醫(yī)生關(guān)注的有臨床價值的方式。

目前化療仍是治療該疾病的一線治療方式。本研究中，化療對1年生存率無明顯改善，可能與因診斷時大部分患者為梅奧分期Ⅱ～Ⅲ期[cTnT≥0.035 ng/ml或（和）NT-proBNP≥332 ng/L][16]有關(guān)。本研究中，所有患者確診時NT-proBNP均≥332 ng/L。目前，較為成熟的化療方案的蛋白酶體抑制劑——硼替佐米+地塞米松[17]，烷化劑——美法侖+地塞米松[18]等，但對于梅奧分期Ⅲ期以上的患者，幾乎所有的化療方案均不能顯著改善生存率，且化療前三個月的死亡率很高。

對1年內(nèi)死亡患者與生存患者進行比較發(fā)現(xiàn)，心包積液、房室阻滯、cTnT、NT-proBNP的差異有統(tǒng)計學意義。漿膜腔積液尤其心包積液往往是疾病晚期的表現(xiàn)，房室阻滯是淀粉樣前體蛋白沉積損害傳導系統(tǒng)所致，往往提示心肌受損嚴重[3]。研究指出，使用cTnT與NT-proBNP可作為評估病情嚴重的指標，當其水平升高時提示心肌受損嚴重，預后差，尤其當NT-proBNP＞8 500 ng/L時，生存中位時間僅有3個月[19]。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP也是射血分數(shù)中間值心力衰竭患者預后不良的預測因素之一[20]。本研究證實，cTnT的升高可提示患者1年內(nèi)死亡風險增高。在本研究中，15例（44.1%）患者確診時cTnT ≥0.035 ng/ml，在12例死亡患者中10例（83.3%）患者的cTnT ≥0.035 ng/ml，這提示患者確診時心肌損傷嚴重，預示著預后極差。國外有報道稱，出現(xiàn)暈厥的心肌淀粉樣變性患者生存時間較無暈厥的患者顯著降低[21]，近年來，國內(nèi)一些病例研究亦提示出現(xiàn)暈厥患者生存率下降[22]，然而，本研究未發(fā)現(xiàn)暈厥可作為短期死亡風險增加的危險因素，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，這還有待于進一步臨床研究。

本研究的不足：（1）本研究的病例只進行了剛果紅染色確診為淀粉樣心肌病，但未進一步行免疫組化分型，但目前對于心肌淀粉樣變性的治療中不同類型的治療方式截然不同，而且預后差距亦很大。（2）本研究病例數(shù)較少，故導致對預后因素的評價不夠準確，有待于更多的臨床病例的收集。

中國心血管健康與疾病報告2019指出，我國目前心力衰竭住院患者的死亡率總體呈下降趨勢，然而一些少見病因所致心力衰竭生存期仍很短[23]。心肌淀粉樣變性起病隱秘，臨床上誤診率高，治療效果不佳，短期死亡率很高，需進一步加深對該疾病的認知。目前，已有許多無創(chuàng)檢查可運用于該疾病的輔助診斷，在做到診斷的同時應進一步明確類型，不同類型的治療及預后截然不同，相信隨著診斷技術(shù)及各種新的治療方式的問世將大大改善該疾病的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突