姜麗紅 鮑鵬麗 鄭榮秀 劉戈力

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科（天津 300052）

威廉姆斯綜合征（Williams syndrome，WS）又稱(chēng)Williams-Beuren 綜合征（Williams-Beuren syndrome，WBS；OMIM 194050）屬于罕見(jiàn)病[1]。多數(shù)患兒因先天性心臟病首診[2]，但WBS臨床表現(xiàn)涉及兒科多個(gè)專(zhuān)業(yè)。對(duì)于兒科內(nèi)分泌醫(yī)師，當(dāng)接診身材矮小、性早熟等患兒同時(shí)合并先天性心臟病，智力發(fā)育落后時(shí)，應(yīng)警惕該病。本文回顧分析1例以快進(jìn)展型青春期首診的WBS女童的臨床資料。

1 臨床資料

患兒，女，9歲5月齡，因乳房增大1年余、月經(jīng)來(lái)潮3次就診。體格檢查：精神好，特殊面容（高前額、鼻梁扁平、鼻孔前傾、唇厚、面圓、頰豐滿(mǎn)、人中長(zhǎng)、小下頜），雙肺未聞及啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，肌力肌張力正常。專(zhuān)科查體：身高137 cm（P50）、體質(zhì)量32 kg（P50～P85），乳暈色深，大陰唇色深，皮膚未見(jiàn)牛奶咖啡斑?；純河邢忍煨孕币?，幼時(shí)發(fā)現(xiàn)弱視及智能發(fā)育落后，生后行先天性心臟病篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣上狹窄，5歲時(shí)行換瓣術(shù)。患兒系G2P2，胎齡40周，經(jīng)產(chǎn)道娩出，生后無(wú)窒息搶救史，出生體質(zhì)量2 450 g。生后母乳喂養(yǎng)，1歲斷母乳。預(yù)防接種無(wú)遺漏。父母體健，非近親結(jié)婚，有一姐姐，體健。否認(rèn)遺傳病家族史。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能、甲狀腺功能、甲胎蛋白、絨毛膜促性腺激素均無(wú)異常，血鈣9.28 mg/dL；促卵泡生成素（FSH）7.12 mIU/mL，促黃體生成素（LH）3.43 mIU/mL，雌二醇（E2）57 pg/mL，泌乳素（PRL）23.51 ng/mL，孕酮（P）0.1 ng/mL，睪酮（T）27.08 ng/mL?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)（OGTT），無(wú)糖耐量受損和空腹血糖受損。染色體 46 XX；骨齡 11.5 歲。垂體CT（因患兒曾行心臟換瓣術(shù)未行垂體磁共振）平掃未見(jiàn)異常。子宮卵巢B 超示子宮體積37 mm×22 mm×30 mm，內(nèi)膜5 mm；右側(cè)卵巢25 mm×19 mm×15 mm（3.7 mL)，>4 mm卵泡3個(gè)，最大直徑8.1 mm；左側(cè)卵巢24 mm×18 mm×18 mm（4.1 mL），>4 mm卵泡4個(gè)，最大直徑7.5 mm。

為明確病因，經(jīng)家長(zhǎng)知情同意，采集患兒靜脈血，從中提取基因組DNA 行醫(yī)學(xué)外顯子檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒7 號(hào)染色體長(zhǎng)臂存在約1.46 Mb 的缺失，為致病性變異。該區(qū)域中包含基因：BAZ 1 B、ELN、FKBP 6、FZD 9、GTF 2 I、MLXIPL、NCF 1、STX 1 A（圖1）。

根據(jù)患兒系小于胎齡兒，有特殊面容、主動(dòng)脈瓣上狹窄、智能發(fā)育落后、性早熟等臨床表現(xiàn)，結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，確診為WBS。因患兒骨齡提前2 歲，年齡身高標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)值（SDS）為0，而骨齡身高SDS 為-1.92，F(xiàn)SH 7.12 mIU/mL，LH 3.43 mIU/mL，E 2 57 pg/mL，符合快進(jìn)展型青春期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。按照中樞性性早熟的方案處理，給予促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（GnRHa）3.75 mg IH，14天后強(qiáng)化1次，以后每28天1次治療。同時(shí)監(jiān)測(cè)身高、體質(zhì)量、性征、骨齡及性激素水平?；純鹤?019年7月開(kāi)始治療，至2020年1 月時(shí)，患兒身高139 cm，體質(zhì)量33 kg，骨齡身高SDS -1.62，F(xiàn)SH 2.52 mIU/mL，LH 0.24 mIU/mL，E2 <10 pg/mL；2020年7月時(shí)，患兒身高142.3 cm，體質(zhì)量35 kg，骨齡身高SDS -1.55，F(xiàn)SH3.13 mIU/mL，LH 0.67 mIU/mL，E2 <10 pg/mL。

2 討論

WBS 是一種罕見(jiàn)的以多器官功能紊亂為表現(xiàn)的遺傳性精神發(fā)育遲滯性疾病。1961年和1962年新西蘭Williams和德國(guó)Beuren相繼報(bào)道該病，因此稱(chēng)為WBS。WBS 在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為1/10000[4]，是由7q11.23缺失導(dǎo)致，常見(jiàn)缺失區(qū)域?yàn)?.55～1.84 Mb。該病屬常染色體顯性遺傳病，但多數(shù)患兒為散發(fā)，部分有家族史。

中樞性性早熟或青春期早發(fā)育在WBS 患兒中并不罕見(jiàn)。1997 年，美國(guó)學(xué)者首次報(bào)道WBS 患兒出現(xiàn)性早熟，該患兒7.5 歲乳腺發(fā)育，8.5 歲月經(jīng)初潮[5]。2006 年首次報(bào)道，應(yīng)用GnRHa 治療WBS 性早熟女童，9 歲WBS 女孩因乳腺發(fā)育1.5 年就診，就診時(shí)身高134 cm（P50～P75），骨齡11 歲，預(yù)測(cè)成人身高151.8 cm，靶身高160.5 cm，給予GnRHa治療2.5年，骨齡12.5歲，預(yù)測(cè)成人身高162.2cm[6]。因此，GnRHa治療可以改善WBS患兒的終身高，且治療安全。研究報(bào)道，24 例中樞性性早熟和青春期早發(fā)育的WBS 女童，13 例接受GnRHa 治療，觀察至成年階段，治療組女童的最終身高為（157.2±6.5）cm，明顯高于對(duì)照組的最終身高（151.4±5.6）cm[7]。34例WBS患兒中，5例7～8歲乳腺發(fā)育，骨齡提前2～2.5歲；其中2例應(yīng)用GnRHa 治療2 年，9～10 歲月經(jīng)初潮[8]。93 例WBS女孩中，17例出現(xiàn)性早熟，其中5例接受GnRHa治療，未予治療的12例女童的月經(jīng)初潮年齡為（9.3±0.7）歲，而接受治療女童的月經(jīng)初潮年齡為（11.8±1.6）歲[9]。目前，國(guó)內(nèi)應(yīng)用GnRHa 治療WBS 患兒報(bào)道很少。本例患兒就診時(shí)符合快進(jìn)展型青春期診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨齡較年齡增快2 歲，年齡身高SDS 為0，而骨齡身高SDS為-1.92，經(jīng)GnRHa治療1年，年齡身高SDS仍為0，而骨齡身高SDS 為-1.55，預(yù)測(cè)成人終身高明顯改善。同時(shí)由于本例患兒智力落后，性格又過(guò)于友好，缺乏自我防御能力，對(duì)于性早熟的干預(yù)解除了家長(zhǎng)的焦慮。目前關(guān)于WBS 性早熟的發(fā)病原因尚不明確。

圖1 患兒醫(yī)學(xué)外顯子檢測(cè)結(jié)果

除性早熟外，WBS患兒還具有內(nèi)分泌系統(tǒng)其他疾病。研究發(fā)現(xiàn)，WBS患者嬰幼兒時(shí)期高鈣血癥的發(fā)生率較高。然而因高鈣血癥引起嚴(yán)重心律失常的概率較低，多表現(xiàn)為脫水、高尿鈣癥和腎鈣質(zhì)沉積[10-11]。本例患兒就診時(shí)9歲5月齡，血鈣無(wú)異常，雙腎B超未發(fā)現(xiàn)鈣質(zhì)沉積，24小時(shí)尿鈣為1.5 mg/kg。但仍有報(bào)道，WBS 患者成人階段存在高鈣尿癥，引發(fā)反復(fù)泌尿系感染導(dǎo)致尿道狹窄、膀胱輸尿管反流等[12]。另外，身材矮小在WBS 患兒中的發(fā)病率也很高，部分患兒合并生長(zhǎng)激素缺乏癥，應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療效果尚可[9]。WBS 另一個(gè)常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病為甲狀腺功能減退癥，可表現(xiàn)為先天性甲狀腺功能減退亦可表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退[8,10]，本例患兒甲狀腺功能無(wú)異常。

心血管異常在WBS 中發(fā)病率很高，80%以上的WBS患者伴有各種心血管畸形，其中以主動(dòng)脈瓣上狹窄最多見(jiàn)，約占64%[13]。其機(jī)制在于WBS患者染色體7 q 11.23 缺失導(dǎo)致，其中包含ELN 基因。ELN 編碼的蛋白為彈性纖維結(jié)構(gòu)蛋白，基因缺失導(dǎo)致彈性蛋白喪失，使血管內(nèi)皮下的平滑肌細(xì)胞增生，從而引起主動(dòng)脈瓣上狹窄等特異性的心血管異常。本例患兒存在主動(dòng)脈瓣上狹窄，5歲時(shí)行人工換瓣手術(shù)。

WBS患者具有特殊面容特征，而且面部特征隨年齡增長(zhǎng)而愈發(fā)明顯。根據(jù)這些面部特征，有學(xué)者對(duì)來(lái)自19個(gè)國(guó)家286例WBS患者進(jìn)行面部特征數(shù)據(jù)的采集，發(fā)現(xiàn)其中90%的患兒眶周豐滿(mǎn)，鼻梁扁平；75%的患兒人中長(zhǎng)、嘴寬、小下頜等。通過(guò)面部識(shí)別系統(tǒng)可以幫助臨床醫(yī)師診斷WBS患者[14]。

綜上所述，WBS 患兒可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)常表現(xiàn)為嬰兒期一過(guò)性高鈣血癥、身材矮小、性早熟（快進(jìn)展型青春期）和甲狀腺功能減退癥，其中性早熟可以應(yīng)用GnRHa 干預(yù)，以改善患兒成年終身高，緩解家長(zhǎng)的焦慮。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于WBS 的報(bào)道患者數(shù)量較少，其中患者最多的為9 例[15]，而且多是針對(duì)基因測(cè)序的分析，關(guān)于患者治療的大樣本文獻(xiàn)較少。相信隨著基因檢測(cè)方法的廣泛應(yīng)用，將會(huì)拓展我們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。