袁雪雯 楚閃閃 顧 威 朱子陽

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科（江蘇南京 210008）

非自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)癥包括家族性非自身免疫性常染色體顯性遺傳性甲狀腺功能亢進(jìn)（familial non-autoimmune autosomal dominant hyperthyroidism，F(xiàn)NAH）和持續(xù)性、散發(fā)性、先天性非自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)（pesistent sporadic congenital non-autoimmune hyperthyroidism，PSNAH），是由于促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor,TSHR）胚系變異，引起TSHR持續(xù)性激活而導(dǎo)致的甲狀腺功能亢進(jìn)（簡稱甲亢）[1]，是少見的甲亢類型，迄今國內(nèi)相關(guān)病例報道較少。本文回顧分析1例明確診斷為非自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)癥患兒的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)分析探討其臨床及遺傳學(xué)特點。

1 臨床資料

患兒，男，9 月齡，因發(fā)熱、咳嗽伴氣促4 天就診入院，予抗感染、平喘及強心等治療。住院期間因心率增快而查甲狀腺功能異常。病程中患兒喜動、多汗，食欲佳，大便2、3 次/天。患兒系G 1 P 1，35 周+1剖宮產(chǎn)，母親產(chǎn)前檢查無明顯異常。出生體質(zhì)量3.8 kg?；純? 月齡會豎頭，現(xiàn)9 月齡仍獨坐不穩(wěn)。父母均體健，非近親結(jié)婚，無家族遺傳病史。入院體格檢查：頭圍42 cm（P3），身長74.5 cm（P75），體質(zhì)量8.5 kg（P25），神清，精神可，急性病面容，眼距稍寬，雙眼球無突出，前囟平0.5 cm × 0.5 cm，甲狀腺未及腫大；心音有力，心率215次/min，胸骨左緣第2肋間可聞及連續(xù)性二級雜音；腹軟，肝肋下2 cm，質(zhì)軟；四肢肌張力偏低。實驗室檢查：血常規(guī)血紅蛋白106 g/L；促甲狀腺激素<0.005 μIU/mL，游離甲狀腺激素>100 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸31.5 pmol/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體10.77 IU/mL，甲狀腺球蛋白抗體＜10 IU/mL，促甲狀腺受體抗體＜0.3 IU/L。甲狀腺B超未見明顯占位病變。心電圖示竇性心律，P-R間期延長。心臟彩超示先天性心臟病（動脈導(dǎo)管未閉），大動脈水平左向右分流。頭顱磁共振成像（MRI）示Chiari I型畸形，兩側(cè)額頂顳部腦外間隙增快，兩側(cè)側(cè)腦室飽滿，透明間隔可見，垂體未見異常。Gesell評估示粗運動相當(dāng)于24.9周，細(xì)動作相當(dāng)于28周，應(yīng)物能力相當(dāng)于30.9周，應(yīng)人能相當(dāng)于36周，語言相當(dāng)于33.3周。《0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育診斷量表》評估，粗大運動64.5，精細(xì)運動72.5，應(yīng)物能力（適應(yīng)性）80.0，應(yīng)人能力（社交）93.0，語言86.3。

患兒入院后予倍他樂克降心率等對癥治療，多次復(fù)查均提示促甲狀腺激素降低，游離三碘甲狀腺原氨酸及游離甲狀腺素均升高，考慮患兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥明確，予甲巰咪唑小劑量口服治療。結(jié)合患兒年齡小，有甲狀腺功能異常但相關(guān)抗體檢查全部陰性，且合并全面性發(fā)育遲緩、先天性心臟病等癥狀，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長簽署知情同意書，抽取患兒及其父母親外周血各2 mL送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所，行基因全外顯子測序。結(jié)果顯示，患兒TSHR基因第10外顯子c.1894A>G（p.T632A）錯義變異（圖1），國內(nèi)外均未有該位點的相關(guān)報道。經(jīng)Sanger測序驗證及家系來源分析，患兒父母均未攜帶該變異，提示為新發(fā)變異（PS 2）；變異位于熱點區(qū)域（PM 1），在正常人群數(shù)據(jù)庫中為低頻變異（PM2）；經(jīng)SIFT、Polyphen 2、Mutation Taster等軟件預(yù)測有可能致?。≒P3），根據(jù)《ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南》判斷，c.1894A>G（p.T632A）為可能致病性變異。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，非自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷明確。

圖1 患兒及父母TSHR 基因測序圖

目前患兒已口服甲巰咪唑治療半年余，無明顯不良反應(yīng)，心率及甲狀腺功能較前明顯下降。出院后康復(fù)鍛煉，患兒11 月齡時已能獨坐，現(xiàn)已1 歲多能獨自行走。

2 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是兒童常見的甲狀腺疾病，以自身免疫性甲亢（Graves ?。┳顬槌Ｒ奫2]。非自身免疫性原因所致甲狀腺功能亢進(jìn)癥臨床少見，于1994年首次報道[3]，為常染色體顯性遺傳，分為FNAH 和PSNAH兩類，前者呈現(xiàn)家族性發(fā)病，后者呈個體散發(fā)，并且起病年齡早，病情相對更嚴(yán)重[4]，但兩者甲亢相關(guān)抗體均為陰性。其發(fā)病機(jī)制是由于位于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的表面TSHR 基因變異持續(xù)性激活，與垂體前葉分泌的促甲狀腺素結(jié)合后，一方面可激活Gs蛋白，活化腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷水平，刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長和甲狀腺素的合成[5-6]；另一方面還可以激活Gq蛋白，從而激活磷脂-Ca2+信號通路，促進(jìn)蛋白質(zhì)碘化，使甲狀腺素合成增加，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。迄今報道約有21種家族性變異和12種散發(fā)變異[7]。

本例PSNAH 患兒，臨床罕見?；純? 月齡發(fā)病，病初以心率增快為主要臨床表現(xiàn)，相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，但甲狀腺相關(guān)抗體均陰性，合并發(fā)育落后等表現(xiàn)，基因檢測發(fā)現(xiàn)TSHR基因第10外顯子的新發(fā)錯義變異，結(jié)合患兒無甲亢相關(guān)家族史，考慮是先天性散發(fā)性非自身免疫性甲亢[8]。1995 年首次報道PSNAH[9]，其主要臨床表現(xiàn)有孤立性甲亢，沒有炎性突眼，TSHR抗體等相關(guān)抗體均陰性，沒有甲亢的家族史且發(fā)病年齡早，若胎兒期或新生兒出現(xiàn)甲亢會導(dǎo)致各種并發(fā)癥如早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、顱縫早閉、精神運動發(fā)育遲滯等[4]。大多數(shù)患兒具有較為嚴(yán)重的甲亢，也有報道癥狀輕微的患兒，于新生兒期出現(xiàn)癥狀，經(jīng)過口服藥物治療，5歲時很好地控制住甲亢[10]。

目前報道的變異包括：281 Ser→Ans，428 Ala →Va，453 Met →Thr，48611 e →Asn，505 Ser→Asn，512Leu→Gln，568Ile →Thr，597Val →Leu，623Ala →Val，630 Ile →Leu，631 Phe →Leu，632 Thr →Ile，633Asp →Tyr[11]。本例患兒是632Thr →ALa，為自發(fā)變異，該變異國內(nèi)外尚未見報道?；蛐团c表型相關(guān)性很難確定，因為由一個變異引起的甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床發(fā)病可能隨時間而變化[3]。有的嬰兒早期無甲狀腺腫，但隨著年齡增長和病情演變，甲狀腺腫可以變得較為明顯[12]。有的發(fā)病時就出現(xiàn)彌漫性甲狀腺腫，隨著病程延長出現(xiàn)多結(jié)節(jié)甲狀腺腫[9]。本例患兒從起病至今暫時無甲狀腺腫大表現(xiàn)，但仍需長期關(guān)注甲狀腺變化?；純号R床表現(xiàn)中也無突眼癥狀，對于非炎性突眼的出現(xiàn)文獻(xiàn)報道不一，具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，推測可能由于表達(dá)在眼眶后的脂肪細(xì)胞上的TSHR，可直接激活脂肪細(xì)胞形成過程，過多的脂肪堆積在眼眶后造成突眼現(xiàn)象[13]。另外，本例患兒早產(chǎn)，無出生低體質(zhì)量，9月齡起病，當(dāng)時測頭圍及囟門均較同月齡偏小，有精神運動發(fā)育遲滯，推測可能與顱縫關(guān)閉偏早有關(guān)，與文獻(xiàn)報道一致[14]，目前未出現(xiàn)頭顱外觀畸形及顱壓升高的表現(xiàn)，但若不及時發(fā)現(xiàn)治療，患兒出現(xiàn)的并發(fā)癥可能會逐漸加重。

根據(jù)2012 年歐洲甲狀腺協(xié)會擬定的診治指南推薦，對于PSNAH 患者推薦行甲狀腺全切術(shù)以避免長期甲亢導(dǎo)致并發(fā)癥，盡可能多地切除甲狀腺，并盡早使用同位素治療以防復(fù)發(fā)，兒童患者5 歲以后可行同位素治療；顯性新生兒甲亢立即用甲巰咪唑治療（不選用丙硫氧嘧啶，因其可致嚴(yán)重肝損害），可預(yù)防骨齡提前和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩[9]。若不及時診斷和治療可能會加劇TSHR突變所致的甲狀腺功能亢進(jìn)引起的發(fā)育異常。因此，對PSNAH患者的早期識別特別重要。這類患兒初期對抗甲狀腺藥物有效，隨著疾病的發(fā)展，多數(shù)病人需要手術(shù)治療。本例患兒經(jīng)甲巰咪唑藥物治療后甲狀腺功能較前下降，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，患兒運動、認(rèn)知等發(fā)育情況有所改善，目前未見甲巰咪唑相關(guān)不良反應(yīng)，但藥物治療能有效控制多長時間仍需進(jìn)一步隨訪。