徐 敏 湯繼宏 張兵兵 王曼麗 邵藝華 徐巧嵐

1.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇蘇州 215025）；2.鹽城市第三人民醫(yī)院兒科（江蘇鹽城 224001）

急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和神經(jīng)影像學(xué)檢查[1]。自身免疫性腦炎是免疫介導(dǎo)的與神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸蛋白抗體相關(guān)的腦炎，其中抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2（contactin-associated protein-2，Caspr2）抗體自身免疫性腦炎（簡(jiǎn)稱抗Caspr2抗體腦炎）臨床罕見(jiàn)，是以自身免疫反應(yīng)所形成的以Capsr2抗體為主的抗神經(jīng)元表面抗原抗體所導(dǎo)致的病變。ADEM合并抗Caspr2抗體腦炎國(guó)內(nèi)未見(jiàn)類似報(bào)道。現(xiàn)回顧分析蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的1 例ADEM 合并抗Caspr 2抗體腦炎患兒的臨床資料，以期對(duì)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的診斷治療及預(yù)后判斷提供借鑒。

1 臨床資料

患兒，女性，7歲10個(gè)月，因發(fā)熱3天伴精神差收治于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院。患兒入院前3天無(wú)誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39 ℃，熱型不規(guī)則，伴精神差，訴疲勞、頭暈，少動(dòng)少語(yǔ)，納差。門診予抗病毒及布洛芬退熱等治療，效果欠佳。患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量4 000 g，無(wú)產(chǎn)傷窒息史；生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)異常，既往體健，個(gè)人史及家族史無(wú)特殊；近段時(shí)間無(wú)疫苗接種史。入院體格檢查：體溫38℃，生命體征穩(wěn)定，神志清，精神萎靡，顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常，頸軟，對(duì)答尚切題，面色稍蒼白，咽部充血，口唇無(wú)發(fā)紺；兩肺呼吸音清，心律齊，腹平軟，肝脾無(wú)腫大，四肢肌力、肌張力無(wú)異常，四肢末梢暖，深淺反射及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查未見(jiàn)異常，雙側(cè)巴氏征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞16.39×109/L，中性粒細(xì)胞93.5%，淋巴細(xì)胞3.3%，超敏C反應(yīng)蛋白34.98 mg/L；血肺炎支原體IgM陽(yáng)性；血?dú)夥治?、肝腎功能、電解質(zhì)、肌鈣蛋白、肌酸肌酶、肌酸激酶同工酶、降鈣素原、血沉、血氨、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、鐵蛋白、自身抗體初篩、抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子、呼吸道病原體抗體檢測(cè)、呼吸道病原體五聯(lián)檢測(cè)、甲乙流行性感冒病毒抗體檢測(cè)、EB病毒相關(guān)抗體、新冠病毒抗體和新冠病毒核酸檢測(cè)、雙份血培養(yǎng)等未見(jiàn)異常。頭顱CT、胸部和腹部CT 未見(jiàn)異常。

入院后行腰穿腦脊液檢查，腦脊液清亮，白細(xì)胞數(shù)76×106/L，生化無(wú)異常，細(xì)菌培養(yǎng)和中樞脫髓鞘抗體均陰性；血清、腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體均陰性?；純貉┖? 小時(shí)突然出現(xiàn)抽搐1 次，表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，予地西泮靜注后緩解。入院第2天，患兒意識(shí)障礙逐漸加重，進(jìn)入昏睡狀態(tài)，伴有躁動(dòng)，不自主口角流涎，二便障礙，Glasgow 評(píng)分6分；四肢肌力下降，左側(cè)肢體肌力約1級(jí)，右側(cè)肢體肌力約3級(jí)，頸稍強(qiáng)直，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性，雙側(cè)踝陣攣陰性。頭部磁共振成像（MRI）可見(jiàn)雙側(cè)額、顳、頂、枕區(qū)和半卵圓中心白質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)多發(fā)斑片狀等T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，F(xiàn)lair呈高信號(hào)影（圖1A、B、C）；頭顱磁共振血管成像未見(jiàn)明顯異常。根據(jù)頭顱MRI及臨床表現(xiàn)診斷為ADEM。給予靜脈甲基潑尼松龍［20 mg/(kg·d)，3 天后減至10 mg/(kg.d)，再3 天后減至5 mg/(kg.d)治療3 天后停用］和丙種球蛋白（總量2 g/kg，分3天用）沖擊治療，同時(shí)予降顱內(nèi)壓、抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解平衡等治療。

入院第12 天，患兒仍昏睡，時(shí)有煩躁不安，反復(fù)口角流涎，四肢肌力低下，Glasgow 評(píng)分9 分，考慮甲基潑尼松龍和丙種球蛋白沖擊治療效果欠佳，加用血漿置換治療，每天1次，共4次。入院第16 天，患兒意識(shí)障礙好轉(zhuǎn)，處于嗜睡狀態(tài)，發(fā)熱好轉(zhuǎn)，可自行睜眼，偶能回答，吞咽困難和口角流涎逐漸好轉(zhuǎn)，左側(cè)肢體肌力亦較前好轉(zhuǎn)，達(dá)3 級(jí)，同時(shí)全脊椎MRI 檢查未見(jiàn)明顯異常。

入院第18天患兒Glasgow評(píng)分15分，神志清楚，檢查不合作，時(shí)有持續(xù)尖叫或亂喊亂叫，易激惹，有時(shí)自訴肢體疼痛明顯，具體部位說(shuō)不清，可自行進(jìn)食，四肢肌力恢復(fù)到4級(jí)，膝反射活躍，雙側(cè)巴氏征、克氏征陰性。晚上不能入睡，嚴(yán)重失眠，予鎮(zhèn)靜后尚能稍微入睡。復(fù)查腦脊液示白細(xì)胞數(shù)26×106/L，生化無(wú)異常，腦脊液抗Caspr2抗體陽(yáng)性1:10；血清抗Caspr2抗體陰性。復(fù)查頭部MRI示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)多發(fā)斑片狀異常信號(hào)影較前增多（圖1 D、E、F）。腦電圖示雙側(cè)大腦半球基本波變慢，未見(jiàn)典型尖波、棘波及其復(fù)合波發(fā)放。臨床診斷為ADEM合并抗Caspr2抗體自身免疫性腦炎。給予第2次靜脈甲基潑尼松龍和丙種球蛋白沖擊治療（用法同上）和對(duì)癥支持處理等。

入院第25 天，患兒精神較前明顯好轉(zhuǎn)，偶有煩躁，能夠正確應(yīng)答，無(wú)嗜睡、入睡困難、尖叫、易激惹、肢體疼痛等表現(xiàn)，四肢肌力恢復(fù)正常。復(fù)查頭顱MRI 示雙側(cè)腦內(nèi)多發(fā)斑片狀異常信號(hào)較前明顯減少（圖1 G、H、I）。繼續(xù)予激素減量、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療1周，患兒精神、反應(yīng)正常，睡眠、飲食正常，病情明顯好轉(zhuǎn)，予以出院。出院后1 個(gè)月神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪，患兒一般情況好，運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、認(rèn)知未見(jiàn)異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，繼續(xù)潑尼松減量及維生素等藥物鞏固治療。

圖1 患兒頭顱MRI 表現(xiàn)

2 討論

ADEM 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，廣泛累及大腦和脊髓灰、白質(zhì)多個(gè)部位，常與感染、免疫接種有關(guān)，多見(jiàn)于兒童和青少年。ADEM 臨床以急性腦病伴多灶性神經(jīng)功能障礙為特征，病初常有發(fā)熱、頭痛、頭暈、嘔吐等非特異性癥狀，隨著病情的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如椎體束征、肢體癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)損害、癲癇發(fā)作、精神性格改變等[2]。ADEM 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且輕重不一，與炎癥脫髓鞘累及的部位有關(guān)[3]。ADEM 缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，頭顱及脊髓MRI 對(duì)于診斷具有重要意義，T 2 WI和FLAIR序列表現(xiàn)為多病灶、雙側(cè)不對(duì)稱、邊界不清楚的高信號(hào)。國(guó)際兒童多發(fā)性硬化研究小組于2007年提出兒童ADEM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并于2013年更新，主要包括：①臨床表現(xiàn)，首次中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的多灶性臨床發(fā)作，不能通過(guò)發(fā)熱、全身疾病或發(fā)作后癥狀解釋的腦病，發(fā)病后3 個(gè)月或以上無(wú)新的臨床和MRI 表現(xiàn)；②神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，腦部MRI 顯示彌漫性、邊界不清、較大（1～2 cm）的白質(zhì)病變。本例患兒病初表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、疲勞、精神差，隨后逐漸出現(xiàn)癲癇發(fā)作、肢體癱瘓、意識(shí)障礙、精神性格改變等腦病癥狀，入院初腦脊液檢查示白細(xì)胞輕度增高，頭顱MRI表現(xiàn)為T2WI、FLAIR序列雙側(cè)大腦半球白質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)多發(fā)散在斑片狀高信號(hào)影，激素、IVIG等免疫治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)，可診斷為ADEM。本例患兒出院時(shí)臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，頭顱MRI 復(fù)查腦內(nèi)多發(fā)性病灶較前明顯減少，需要后期監(jiān)測(cè)病灶是否反復(fù)或出現(xiàn)新的病灶，遠(yuǎn)期隨訪對(duì)臨床具有重要指導(dǎo)意義。

Caspr 2 是軸突蛋白家超族中的一種細(xì)胞黏附分子，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘軸突上表達(dá)，能促進(jìn)鉀離子通道在軸突近結(jié)側(cè)區(qū)聚集及發(fā)育，從而有助于軸突的形成并保持其穩(wěn)定性[5]。Caspr2抗體可能通過(guò)破壞軸突鉀電流而導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)病變[6]?？笴aspr 2 抗體腦炎多見(jiàn)于老年男性，兒童病例報(bào)道比較罕見(jiàn)，呈急性、亞急性或慢性起病，有7項(xiàng)主要臨床癥狀：邊緣系統(tǒng)癥狀（癲癇發(fā)作、認(rèn)知損害等）、小腦性共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀（肌肉抽搐、痙攣、束顫等）、自主神經(jīng)損害、失眠、神經(jīng)性疼痛、體質(zhì)量減輕等[5]。文獻(xiàn)報(bào)道，77%的抗Caspr2抗體腦炎患者會(huì)出現(xiàn)上述癥狀中的3 項(xiàng)或以上，61%出現(xiàn)4 項(xiàng)或以上，而抗NMDA 及抗LGI 1 腦炎患者有4 種以上癥狀的分別為2%和17%，提示上述7 項(xiàng)癥狀可作為抗Caspr 2 抗體腦炎診斷依據(jù)[7]。抗Caspr 2 抗體腦炎患者血清和/或腦脊液Caspr2抗體陽(yáng)性，多數(shù)研究顯示血清Caspr 2 抗體測(cè)定比腦脊液敏感，因?yàn)?6%以上患者在外周產(chǎn)生抗體，因此腦脊液陰性不能排除診斷[7]。25%的患者腦脊液有異常，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)和/或蛋白水平輕度增高，可出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶，但特異度不高[5]?？笴aspr2抗體腦炎頭顱MRI通常正常，30%患者可顯示顳葉和海馬T2、FLAIR高信號(hào)，甚至皮質(zhì)萎縮，與抗Caspr2抗體腦炎的記憶障礙和/或顳葉癲癇發(fā)作等常見(jiàn)表現(xiàn)相符[8-9]。腦電圖檢查一般無(wú)特異性，部分可發(fā)現(xiàn)有癲癇樣波[8]。參考中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2017）[10]，本例患兒有癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)損害（不自主口角流涎，二便障礙）、失眠、神經(jīng)性疼痛等抗Caspr2抗體腦炎7項(xiàng)主要臨床癥狀中的4項(xiàng)，此外，還有精神癥狀，如持續(xù)尖叫或亂喊亂叫、易激惹等，結(jié)合第1 次腦脊液Caspr 2 抗體陰性，第2 次復(fù)查腦脊液Caspr 2 抗體轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，診斷患兒伴有抗Caspr 2 抗體腦炎。本例患兒復(fù)查腦脊液Caspr 2 抗體滴度（1:10）較低，可能與復(fù)查Caspr 2 抗體前多種免疫治療有關(guān)，尤其2次血清Caspr2抗體均陰性可能與患兒多次血漿置換有關(guān)。有研究報(bào)道，Caspr2抗體相關(guān)疾病患者腫瘤的發(fā)病率從0到32%，其中胸腺瘤最常見(jiàn)[8]。本例患兒經(jīng)胸部和腹部CT排除胸腹部腫瘤。根據(jù)患兒入院早期臨床表現(xiàn)及頭顱MRI 典型多發(fā)性白質(zhì)脫髓鞘病變，而抗Caspr 2 抗體腦炎頭顱MRI 通常正常或30%患者可顯示顳葉病灶[8,9]，故臨床首先考慮ADEM，予首次激素和IVIG沖擊治療后，病情改善不明顯，相繼出現(xiàn)精神癥狀、自主神經(jīng)損害（不自主口角流涎，二便障礙）、嚴(yán)重失眠、神經(jīng)性疼痛等自身免疫性腦炎的癥狀，結(jié)合Caspr2抗體檢查，臨床診斷ADEM 合并抗Caspr 2 抗體腦炎。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)類似報(bào)道。考慮ADEM 和抗Caspr 2 抗體腦炎均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，所以在臨床表現(xiàn)上可有重疊部分，存在共病現(xiàn)象。

綜上，目前對(duì)于ADEM和抗Caspr2抗體腦炎兩種疾病的治療尚無(wú)統(tǒng)一多樣本中心研究，但一線治療都涉及糖皮質(zhì)激素、IVIG及血漿置換等[11]。本例患兒采用如上一線治療，臨床及頭顱MRI 恢復(fù)良好。ADEM伴抗Caspr2抗體腦炎臨床罕見(jiàn)，及時(shí)識(shí)別這類免疫相關(guān)性疾病很重要，早期治療可以改善預(yù)后、加快恢復(fù)并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。