器官重建與制造

競(jìng)爭(zhēng)，似乎是貫穿于生命演化進(jìn)程的最重要的主題。

早在1859年，達(dá)爾文就發(fā)表了著作《物種起源》，其核心思想之一就是“物競(jìng)天擇”，系統(tǒng)闡釋生物個(gè)體間存在競(jìng)爭(zhēng)，能適應(yīng)者才能留存。生物個(gè)體之間存在競(jìng)爭(zhēng)，那對(duì)于組成生物個(gè)體最基本的單位——細(xì)胞——而言，是否一樣存在競(jìng)爭(zhēng)呢？如果存在，不同物種之間的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)又是什么樣的呢？

1974年，西班牙科學(xué)家最早發(fā)現(xiàn)了“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”這一生物學(xué)現(xiàn)象。科學(xué)家將果蠅作為研究對(duì)象，通過遺傳學(xué)操作，讓一部分果蠅的細(xì)胞產(chǎn)生基因突變，并將其與正常的果蠅細(xì)胞一起培養(yǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，這些基因突變的果蠅細(xì)胞很快就會(huì)死亡，被正常的果蠅細(xì)胞所取代。另一個(gè)有趣的現(xiàn)象是，這種細(xì)胞間的競(jìng)爭(zhēng)只存在于細(xì)胞混合的培養(yǎng)環(huán)境中，如果某些突變細(xì)胞構(gòu)成了組織，這些組織就不再會(huì)被正常細(xì)胞或組織所取代。

如今，科學(xué)家正在利用“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”的原理，嘗試解決以往很難取得突破的科學(xué)問題。最近，《自然》雜志在線發(fā)表了一項(xiàng)最新研究成果，研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠、大鼠、獼猴、牛和人類等多種哺乳動(dòng)物的干細(xì)胞之間，也存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象?？茖W(xué)家通過分析并調(diào)控物種之間影響干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵因子，成功獲得了異種嵌合的早期胚胎。這一成果可能為人類的器官再造帶來新的希望。

從細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)到人造器官？怎么就從普遍生物現(xiàn)象說到了人類器官培養(yǎng)呢？這就要從干細(xì)胞的胚胎嵌合技術(shù)說起。胚胎嵌合技術(shù)：

讓異種器官再造成為可能

干細(xì)胞是一類具有較高發(fā)育潛能的特殊細(xì)胞類型，以胚胎干細(xì)胞為例，它能夠從發(fā)育早期的胚胎中分離出來，具有可以分化為個(gè)體的幾乎全部細(xì)胞、組織和器官的能力。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，將小鼠的胚胎干細(xì)胞注射到另一個(gè)受體囊胚中，干細(xì)胞可以與囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞共同生長(zhǎng)、發(fā)育，最終形成同時(shí)包含供體干細(xì)胞和受體胚胎兩種細(xì)胞的嵌合體小鼠。

僅利用小鼠的胚胎干細(xì)胞就可以實(shí)現(xiàn)小鼠的胚胎嵌合，如果有了多個(gè)不同物種的干細(xì)胞又會(huì)怎么樣呢？2010年，日本科學(xué)家利用小鼠、大鼠兩種嚙齒類動(dòng)物的干細(xì)胞開展異種嵌合實(shí)驗(yàn)。他將大鼠的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞注入一種Pdxl基因被敲除的小鼠的囊胚中（敲除該基因后，小鼠會(huì)因胰腺缺陷死亡），成功地在小鼠體內(nèi)獲得了來自大鼠的胰腺器官。這是首次在異種動(dòng)物體內(nèi)獲得完整的功能器官。在隨后的研究中，科學(xué)家將小鼠、大鼠的干細(xì)胞與基因修飾動(dòng)物結(jié)合，成功獲得了胸腺、腎臟等多種器官，并證明了所獲得的異種器官具有正常的生理功能。

利用干細(xì)胞的發(fā)育潛能，通過異種嵌合技術(shù)在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)異種組織、器官再造，理論上能夠從非人類物種身上獲得完全源于人類自身干細(xì)胞的組織或器官，這使干細(xì)胞異種器官再造有望成為人類移植器官的新來源。

近年來，科學(xué)家在干細(xì)胞的異種嵌合領(lǐng)域獲得了一定的突破。例如，2013年，美國(guó)科學(xué)家通過改進(jìn)胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)體系，成功實(shí)現(xiàn)了異種早期小鼠胚胎嵌合;2019年，猴一豬的嵌合也獲得了一定的突破。雖然胚胎嵌合研究獲得了很多成果，但目前，嵌合效率依然低下，是異種嵌合領(lǐng)域亟待解決的瓶頸問題?？茖W(xué)家總結(jié)胚胎嵌合效率低的主要原因是：發(fā)育時(shí)間不匹配、供體細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力不足、受到進(jìn)化距離的影響。進(jìn)化距離較大的物種，發(fā)育模式差異較大，難以形成嵌合體或嵌合比例很低等等。

跨物種間的干細(xì)胞大亂斗

2021年1月28日，科學(xué)家Jun Wu的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志網(wǎng)站在線發(fā)表題為Cell Competition Constitutesa Barrier for|n terspecies Chimerism（細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)是物種間嵌合的障礙）的文章，該研究首次揭示影響物種間嵌合的主要原因之一是細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，并闡明了細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制。

科學(xué)家首先嘗試了大一小鼠和牛等不同物種的多能性干細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，以每平方厘米存活的細(xì)胞數(shù)量為指標(biāo)，判斷細(xì)胞的凋亡程度?？茖W(xué)家驚奇地發(fā)現(xiàn)，不同物種的多能干細(xì)胞之間存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象。例如，在一例不同物種的多能干細(xì)胞培養(yǎng)中，第3天時(shí)，物種A的多能干細(xì)胞逐漸凋亡，物種B的多能干細(xì)胞持續(xù)增長(zhǎng)，在生長(zhǎng)第5天時(shí)，物種A的多能干細(xì)胞就只有少數(shù)幸存。

那么，這些存活下來的物種A多能干細(xì)胞和單獨(dú)培養(yǎng)的物種A多能干細(xì)胞有什么區(qū)別呢？科學(xué)家又做了測(cè)序分析，測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幸存的物種A多能干細(xì)胞中一個(gè)被稱之為NF-kappa B的信號(hào)通路被激活，說明上述信號(hào)通路的激活會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，于是科學(xué)家就大膽嘗試，如果在正常細(xì)胞中調(diào)控這些基因，會(huì)不會(huì)對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響？科學(xué)家通過敲除表達(dá)抗凋亡基因Bc12或者NF-kappa B信號(hào)通路中一些關(guān)鍵的基因，嘗試抑制細(xì)胞凋亡。結(jié)果令人驚喜——研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過基因修飾的物種A多能干細(xì)胞可以在共培養(yǎng)的環(huán)境中生存，細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象消失了。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過胚胎注射，異種嵌合的陽性比率升高了，并且可以發(fā)現(xiàn)，供體細(xì)胞開始參與胚胎三胚層分化。

不僅如此，研究人員還嘗試將不同物種處于另一種狀態(tài)的干細(xì)胞——始發(fā)態(tài)干細(xì)胞共同培養(yǎng)，比較它們之間的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力。大小鼠之間的多能干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)相似，因此未發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象;但大小鼠和牛的始發(fā)態(tài)干細(xì)胞之間，相對(duì)競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)則并不相似，在共培養(yǎng)體系中，這種競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)的不同會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的發(fā)生，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)的始發(fā)態(tài)干細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)競(jìng)爭(zhēng)力弱的凋亡。研究人員認(rèn)為，這種競(jìng)爭(zhēng)力狀態(tài)可能與物種間的進(jìn)化距離密切相關(guān)。

如果說原先細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制在異種嵌合中像個(gè)“黑箱”，那么這一次的研究成果就是一窺箱內(nèi)秘境的一步。該研究發(fā)現(xiàn)，不同物種的干細(xì)胞之間，在特定的階段會(huì)發(fā)生細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象，并揭示了細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制，為深入了解影響異種嵌合效率的壁壘提供了理論基礎(chǔ)。當(dāng)異種細(xì)胞進(jìn)入受體后，如果其所遭受的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)可以通過基因技術(shù)進(jìn)行有效控制，那么相信異種嵌合技術(shù)將會(huì)再上一個(gè)臺(tái)階。

人造器官、異種嵌合技術(shù)之所以成為關(guān)注的焦點(diǎn)，與目前器官移植缺口巨大、器官捐獻(xiàn)量不足、配型較難等問題息息相關(guān)。每年等待器官移植的患者有30萬，但只有較少的病人能夠進(jìn)行器官移植。人造器官是解決器官移植缺口問題最有前景的途徑之一，而目前器官再造有了體外器官3D打印、類器官、異種嵌合等多種可能。

細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)原是普遍存在的生物現(xiàn)象，卻在不斷求真的科學(xué)探索中，成為可能解救數(shù)萬人生命的理論基石?？茖W(xué)的進(jìn)步讓許多神話故事成為現(xiàn)實(shí)，例如千里眼、順風(fēng)耳，可以是手機(jī)和視頻通話的遠(yuǎn)古想象，嫦娥奔月的傳說反映的是人類探測(cè)月球的愿望……曾經(jīng)，嵌合體是《荷馬史詩》中的怪獸，但是在不遠(yuǎn)的將來，科學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展則有望使異種嵌合在法律和倫理的有效監(jiān)管下，成為可能解決人類器官移植供體短缺問題的“神獸”，讓更多生命獲得再次擁抱世界的機(jī)會(huì)。

本文內(nèi)容來自“中國(guó)科普博覽”公眾號(hào).ID：kepubolan