龔偉玲，王樂，劉峰，韓東，侯敏娜，李波（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 71046；.陜西國際商貿(mào)學(xué)院，陜西 咸陽 71046；3.陜西步長制藥有限公司，西安 710075）

當(dāng)歸補血湯為金元時期著名醫(yī)學(xué)家李東垣所創(chuàng)，按黃芪和當(dāng)歸5∶1 組方，黃芪補氣健脾、當(dāng)歸甘溫補血，兩者配伍具有補氣生血之功效，是益氣生血的經(jīng)典名方，對氣弱血虛之證以及婦女行經(jīng)、產(chǎn)后血虛證有確切的療效，臨床應(yīng)用十分廣泛[1]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補血湯具有促進(jìn)造血、調(diào)節(jié)免疫功能、保護心腦血管、抗腫瘤等作用，其功效確切、配伍簡單[2]。近年來，當(dāng)歸補血湯在糖尿病腎病及腎臟保護方面取得了一定的研究進(jìn)展[3]，故此，分析研究當(dāng)歸補血湯的臨床應(yīng)用、研究現(xiàn)狀、熱點和發(fā)展趨勢，對當(dāng)歸補血湯在臨床的拓展應(yīng)用和更深層次的基礎(chǔ)研究具有重要的參考價值。

本文基于文獻(xiàn)計量法和內(nèi)容分析法[4]融合分析研究思路，依據(jù)中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI），借助文獻(xiàn)的各種特征數(shù)量，采用數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)方法來描述、評價和預(yù)測科學(xué)技術(shù)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢，同時，對研究對象的內(nèi)容進(jìn)行分析，透過現(xiàn)象揭示本質(zhì)，分析當(dāng)歸補血湯的相關(guān)文獻(xiàn)，并篩選有關(guān)當(dāng)歸補血湯治療疾病的作用機制文獻(xiàn)，為當(dāng)歸補血湯治療疾病提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以CNKI 數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，檢索時間為1978—2019年。在CNKI 數(shù)據(jù)庫中采用高級檢索，檢索詞為“當(dāng)歸補血湯”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究當(dāng)歸補血湯的期刊文獻(xiàn)及碩博研究論文；與當(dāng)歸補血湯相關(guān)的文獻(xiàn)，包括當(dāng)歸補血湯藥理研究、成分研究、臨床研究等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除與當(dāng)歸補血湯無關(guān)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；會議論文、征文通知、新聞報道、文摘、信息不全的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)的建立與數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

共檢索到1183 篇，將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 軟件中，進(jìn)一步排除，最終納入文獻(xiàn)1056 篇。以文獻(xiàn)發(fā)表時間、文獻(xiàn)量、主要關(guān)鍵詞對數(shù)據(jù)庫納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范處理，剔除無意義的關(guān)鍵詞。

1.4 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換及處理

1.4.1 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換 將納入的文獻(xiàn)以Refworks 格式導(dǎo)出，每條記錄包括文獻(xiàn)作者、發(fā)文機構(gòu)、題目、期刊名稱、摘要、關(guān)鍵詞等信息。將導(dǎo)出的文件以download_*.txt 命名，再通過 CiteSpace 內(nèi)置的CNKI 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為可用的格式。

1.4.2 數(shù)據(jù)處理 使用Excel 對納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。在 CiteSpace 5.5.R2 中選擇合適的參數(shù)，分別生成當(dāng)歸補血湯期刊論文作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞共現(xiàn)可視化圖，并對納入文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類分析、突現(xiàn)分析。時間分段（time slicing）：1978—2019年，每一年為一個時間分段；節(jié)點類型（node type）： 作 者（author）、 機 構(gòu)（institution）、 關(guān)鍵詞（keyword）。閾值（top N）＝50；剪枝方式：pathfinder，Prunning sliced networks，Pruning the merged network。此外，本文還篩選了當(dāng)歸補血湯治療疾病的作用機制文獻(xiàn)并進(jìn)行分析，利用CytoScape 繪制當(dāng)歸補血湯-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)圖譜。

2 結(jié)果

2.1 時間分布

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)在1978—2019年間發(fā)文量雖有波動，但總體趨勢是上升的。1978—2001年發(fā)文量緩慢增長，說明當(dāng)歸補血湯的研究慢慢受到關(guān)注；2002—2019年發(fā)文量快速增長，說明當(dāng)歸補血湯的可挖掘價值越來越高；2018年發(fā)文量達(dá)到最大，共發(fā)表了75 篇文章（見圖1）。

2.2 作者分析

通過CiteSpace 進(jìn)行作者的合作網(wǎng)絡(luò)分析，得到作者共現(xiàn)可視化圖（見圖2），共有266 個節(jié)點，代表有266 位作者，節(jié)點越大，表明作者發(fā)文量越多，其中累計發(fā)文量最高的作者為武漢大學(xué)中南醫(yī)院的張瑩雯，共22 篇。圖中顯示發(fā)文量≥5篇的作者共有27位。高產(chǎn)作者之間存在合作關(guān)系，并形成了穩(wěn)定的研究團隊；同時，作者合作網(wǎng)絡(luò)圖亦顯示各研究團隊之間合作很少。

圖1 1978—2019年當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量Fig 1 Volume of relevant literature of Danggui Buxue Decoction from 1978—2019

圖2 當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)作者共現(xiàn)可視化圖Fig 2 Visualization of author co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction

2.3 機構(gòu)分析

通過CiteSpace 進(jìn)行機構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)分析，得到機構(gòu)共現(xiàn)可視化圖（見圖3），共有84 個機構(gòu)，其中廣州中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量最多，高達(dá)33篇，其次為甘肅中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)、武漢大學(xué)中南醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)，均在10 篇以上。發(fā)文量≥5 的研究機構(gòu)共有24 個，各大高校具有穩(wěn)定的合作關(guān)系，但各團隊之間的聯(lián)系少，且研究機構(gòu)大多為高校，醫(yī)療機構(gòu)及研究院較少。

2.4 關(guān)鍵詞分析

圖3 當(dāng)歸補血湯相關(guān)研究機構(gòu)共現(xiàn)可視化圖Fig 3 Visualization of relevant research institutions of Danggui Buxue Decoction

2.4.1 詞頻分析 本文納入的1056 篇文獻(xiàn)中，關(guān)鍵詞共有213 個，詞頻≥6 的關(guān)鍵詞有28 個（見表1）。在這些關(guān)鍵詞中，除檢索詞“當(dāng)歸補血湯”外，還出現(xiàn)了體現(xiàn)當(dāng)歸補血湯功效的關(guān)鍵詞，如“補血劑”“補氣藥”“補氣生血”等；體現(xiàn)當(dāng)歸補血湯有效成分的關(guān)鍵詞，如“黃芪甲苷”“阿魏酸”；體現(xiàn)當(dāng)歸補血湯治療疾病的關(guān)鍵詞，如“糖尿病腎病”“動脈粥樣硬化”等。本文采用CiteSpace 軟件對收納的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化圖分析，包含213 個節(jié)點，一個節(jié)點代表一個關(guān)鍵詞（見圖4）。節(jié)點越大表明該關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越高，節(jié)點之間的連線代表關(guān)鍵詞之間的聯(lián)系，連線越粗則關(guān)鍵詞共現(xiàn)頻次越高，聯(lián)系越緊密，連線顏色代表該關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間，冷色調(diào)則出現(xiàn)的時間較早，暖色調(diào)則出現(xiàn)的時間較晚[5]。節(jié)點中心度是在整個網(wǎng)絡(luò)中起連接作用大小的度量，來衡量某個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的重要性和與其他節(jié)點之間聯(lián)系的密切程度，中心度越大越易成為網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點[6]。在主要關(guān)鍵詞可視化圖中具有影響力的關(guān)鍵詞有當(dāng)歸補血湯（0.52）、黃芪（0.17）、補氣藥（0.16）、補血劑（0.14），見表1。中心度高的關(guān)鍵詞，出現(xiàn)的頻次都較高，表明此關(guān)鍵詞在該領(lǐng)域具有影響力，且圍繞這個關(guān)鍵詞的研究多，研究的范圍廣。

圖4 當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)可視化圖Fig 4 Visualization of key words co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction

2.4.2 聚類分析 采用CiteSpace 軟件對主要關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，并采用對數(shù)似然比（LLR）方法對聚類進(jìn)行標(biāo)記，得到當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖（見圖5），形成有意義的聚類7個。從#0 到#6，數(shù)字越小，聚類中包含的關(guān)鍵詞越多，關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)圖中有多個聚類重疊，說明它們之間聯(lián)系緊密，主題集中，但又有差異[7]。將這7 個主要聚類進(jìn)行分析如下：

表1 當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞表Tab 1 Key words of relevant literature of Danggui Buxue Decoction

#0 動脈粥樣硬化，這類聚類較大，主要關(guān)鍵詞有動脈粥樣硬化、內(nèi)皮祖細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子等，表明該聚類多為心血管疾病藥理研究。以中醫(yī)角度來看，動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展與“瘀血”“痰濁”有關(guān)[8]，由于氣血不足、血脈瘀阻，導(dǎo)致動脈血管內(nèi)皮功能受損，促進(jìn)動脈粥樣硬化病變形成[9]，當(dāng)歸補血湯可改善氣血不足等癥狀，從而減緩動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)展。該聚類也有少量研究貧血、骨折、糖尿病、炎癥因子等相關(guān)文獻(xiàn)。#1 當(dāng)歸補血湯，主要關(guān)鍵詞有當(dāng)歸補血湯、補血劑、熟地、清熱解毒藥、血小板、黃芪、氣陰兩虛等，表明當(dāng)歸補血湯在臨床上多加味應(yīng)用，多配伍清熱解毒藥、活血祛瘀藥等，且對于血液疾病的臨床應(yīng)用較多。#2 HPLC，該聚類以當(dāng)歸補血湯的藥效成分測定為主，包括指紋圖譜、阿魏酸、黃芪甲苷、石墨爐原子吸收光譜法、理化表征等。當(dāng)歸補血湯的有效成分主要為阿魏酸、黃芪甲苷等，研究當(dāng)歸補血湯的有效成分可驗證其配伍的科學(xué)性及合理性，闡明其協(xié)同作用，將其藥理作用發(fā)揮到最大[10]。#3 動脈內(nèi)皮細(xì)胞，此聚類以研究生物活性為主，包括動脈內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞等。當(dāng)歸補血湯能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而改善心臟等血液疾病[11]，在生物細(xì)胞水平層面研究當(dāng)歸補血湯治療疾病，研究得更加深入。#4 糖尿病腎病，這類關(guān)鍵詞以糖尿病腎病為主，包括糖尿病腎病、腎臟、高脂飲食等，糖尿病腎病是消渴病發(fā)展到消癉期的病變，是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要病因，特點是傷陰耗氣，稟賦有虧，氣陰兩虛，痰郁熱瘀互相膠結(jié)于絡(luò)脈，形成微型癥瘕，由癥瘕（易治）漸成癥結(jié)（難治）的過程。由于治不得法，逐漸使腎、肝、脾、肺、心受傷[12]。目前，當(dāng)歸補血湯在糖尿病腎病的研究上有一定的進(jìn)展，對腎臟疾病有較好的療效[13]。#5 免疫功能，該聚類主要包括免疫功能、化療、骨髓抑制等。化療可耗傷氣血，引起機體免疫功能下降和骨髓抑制等不良反應(yīng)。實驗研究顯示，當(dāng)歸補血湯對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，可增強機體免疫功能[14]。#6 大鼠，該聚類包括深靜脈血栓、一氧化氮、一氧化氮合酶、外周血細(xì)胞計數(shù)、局灶性腦缺血再灌注等。該類文獻(xiàn)通過對當(dāng)歸補血湯的藥理研究，檢測組織細(xì)胞等生理活性，為當(dāng)歸補血湯治療疾病提供數(shù)據(jù)支撐。

2.4.3 突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可以顯示關(guān)鍵詞在某段時間的研究增加，代表著該關(guān)鍵詞在這段時間的關(guān)注度增加[15]。利用CiteSpace 軟件分析1978—2019 當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)突現(xiàn)詞，每個突現(xiàn)詞有一條由每一小格組成的突顯條，每一格代表一個年份[5]。1978—2019年前期，當(dāng)歸補血湯多用于血液疾病，為傳統(tǒng)治療功效；中期當(dāng)歸補血湯多研究其藥效成分；近年來，當(dāng)歸補血湯的研究熱點擴展為糖尿病腎病，在這方面的研究有待深入挖掘（見表2）。

2.5 當(dāng)歸補血湯作用機制分析

將1056 篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，篩選出有關(guān)當(dāng)歸補血湯治療疾病作用機制研究的文獻(xiàn)，并收集相關(guān)疾病-靶點，共142 篇。

通過CytoScape 對當(dāng)歸補血湯治療疾病及對應(yīng)靶點構(gòu)建當(dāng)歸補血湯-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)圖。在網(wǎng)絡(luò)中，以當(dāng)歸補血湯、疾病及其靶點作為節(jié)點，線條代表節(jié)點之間的關(guān)系（見圖6）。

表2 當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)分析Tab 2 Emergent analysis of key words in related literature of Danggui Buxue Decoction

圖5 當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)聚類圖Fig 5 Cluster diagram of related literature of Danggui Buxue Decoction

圖6 當(dāng)歸補血湯-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖Fig 6 Danggui Buxue Decoction-Disease-Target network diagram

可見，當(dāng)歸補血湯對腎臟疾病、心腦血管疾病、肝臟疾病、免疫功能、貧血、腫瘤等有一定作用。王秀萍等[16]研究當(dāng)歸補血湯治療糖尿病機制作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯有降低血糖、血脂以及心血管、腎臟、神經(jīng)等多種并發(fā)癥的保護作用，對核因子-κB（NFκB）、轉(zhuǎn)化生長因子等多個靶點有抑制作用；Gao 等[17]實驗結(jié)果顯示，當(dāng)歸補血湯可通過誘導(dǎo) IL-2、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）的釋放來促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的增殖，從而增強免疫。研究表明，當(dāng)歸補血湯可能通過激活3-磷酸肌醇激酶來引起血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA 進(jìn)一步表達(dá)，從而產(chǎn)生促血管生成效應(yīng)；還可能通過調(diào)控心肌細(xì)胞磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/（絲氨酸/蘇氨酸激酶）（Akt）信號通路保護心肌細(xì)胞肥大[18]。肝纖維化的病理特征為大量的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，TGF-β1是目前已知最重要的致纖維化的細(xì)胞因子之一，當(dāng)歸補血湯可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子來治療肝纖維化[19]。由此可知，當(dāng)歸補血湯可治療多種疾病。

3 討論

本文基于文獻(xiàn)計量法結(jié)合內(nèi)容分析法進(jìn)行分析研究，對CNKI 數(shù)據(jù)庫中當(dāng)歸補血湯相關(guān)主要文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)學(xué)統(tǒng)計分析，依據(jù)數(shù)據(jù)信息挖掘當(dāng)歸補血湯的研究熱點及其治療疾病的作用機制。一般來說，要想得到標(biāo)準(zhǔn)的CiteSpace 知識譜圖，需要軟件安裝、原始文獻(xiàn)的檢索與下載、CiteSpace 軟件的功能操作（包括各項參數(shù)調(diào)整等）以及圖譜解讀的4 個過程[20]。要想精準(zhǔn)全面地收集數(shù)據(jù)文獻(xiàn)，作者應(yīng)該重視數(shù)據(jù)檢索方式并根據(jù)自己的需求選擇合適的參數(shù)，將雜亂的譜圖進(jìn)行調(diào)整，得到一個清晰美觀的譜圖[21]。

對本文收納的1978—2019年發(fā)表的1056 篇當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)分析研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)文量總體呈上升趨勢，研究主要集中在處方加減拆方的臨床應(yīng)用、藥理研究、藥效成分等方面。早期對當(dāng)歸補血湯的臨床治療研究較多，研究者關(guān)注當(dāng)歸補血湯如何治療疾病；近年來對藥理研究較多，研究者側(cè)重于當(dāng)歸補血湯治療疾病的機制。中醫(yī)藥在治療疾病上有明確的療效，但中藥方劑成分復(fù)雜，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不易明確，藥理機制難以闡明，安全性等問題尚需進(jìn)一步研究解決，故深入研究當(dāng)歸補血湯發(fā)揮療效的藥效成分和作用機制對指導(dǎo)當(dāng)歸補血湯治療疾病具有重大意義[9，22]。通過CiteSpace 軟件對當(dāng)歸補血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，其熱點主要為“補血劑”“補氣藥”“黃芪甲苷”“阿魏酸”“糖尿病腎病”等，隨著研究的不斷深入和拓展，糖尿病腎病已成為當(dāng)歸補血湯研究的新熱點。通過分析當(dāng)歸補血湯作用機制的研究文獻(xiàn)，顯示當(dāng)歸補血湯治療糖尿病腎病的研究較多，具有多種靶點作用，同時對心腦血管疾病、肝臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病有作用，且有共同的靶點，但許多機制尚不清晰。通過整合中醫(yī)藥多疾病多靶點之間的關(guān)系，能夠有效揭示“異病同治”“方劑配伍”“扶正祛邪”等中醫(yī)理論的分子機制，從分子層次上認(rèn)識中醫(yī)理論承載的科學(xué)內(nèi)涵[23]，是闡明中醫(yī)藥整體觀和系統(tǒng)論的有效途徑。目前對于當(dāng)歸補血湯藥效成分作用于靶點的研究文獻(xiàn)較少，中藥多成分-多靶點治療疾病的作用機制尚需進(jìn)一步研究，當(dāng)歸補血湯臨床適應(yīng)證的拓展更需大量基礎(chǔ)研究科研數(shù)據(jù)的支撐。

本文使用可視化軟件及數(shù)據(jù)信息挖掘?qū)Ξ?dāng)歸補血湯近40年來CNKI 數(shù)據(jù)庫收入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，得到當(dāng)歸補血湯研究現(xiàn)狀、熱點及發(fā)展。目前，當(dāng)歸補血湯主要研究其藥效成分及藥理作用；主要發(fā)文作者為武漢大學(xué)中南醫(yī)院的張瑩雯；主要研究機構(gòu)為廣州中醫(yī)藥大學(xué)；新熱點為當(dāng)歸補血湯治療糖尿病腎病。在今后的研究中可能深入分子層次，揭示治療疾病的作用機制。