孫一琦，李新剛，沈素（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 藥劑科，北京 100050）

多柔比星等蒽環(huán)類藥物廣泛用于治療各種腫瘤，以其為核心的聯(lián)合化療方案明顯延長了腫瘤患者的生存周期[1]。但蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致進(jìn)展性和不可逆性的心臟毒性[2]，與其他化療方案相比發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險增加了約5.43 倍[2]，且低劑量蒽環(huán)類藥物也可引起心臟毒性[3]。本文旨在討論多柔比星致心臟毒性的相關(guān)危險因素的研究現(xiàn)狀，為指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用多柔比星提供參考。

1 蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的機(jī)制

蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的確切機(jī)制目前尚不清楚，它可能是多因素的，基本機(jī)制可能涉及：氧自由基損傷學(xué)說[4-6]、拓?fù)洚悩?gòu)酶2β的雙重機(jī)制[7]和鐵離子代謝紊亂學(xué)說[4]等其他間接途徑。

2 文獻(xiàn)檢索

對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase和Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面檢索，中文檢索詞如下：（多柔比星＋阿霉素）*（心臟毒性）*（危險因素）；英文檢索詞如下：（（Doxorubicin [Title/Abstract]）AND（cardiotoxicity [Title/Abstract]））AND（risk factors [Title/Abstract]）， 篩選截止到2020年10月所有的相關(guān)文獻(xiàn)（見圖1），并對納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

3 以多柔比星為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物致心臟毒性的相關(guān)危險因素

蒽環(huán)類藥物嚴(yán)重的漸進(jìn)性、不可逆性的心臟毒性限制了其在臨床治療中的應(yīng)用，因此，明確危險因素并針對患者進(jìn)行個性化的監(jiān)測和治療尤為重要。通過閱讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)危險因素主要包括以下幾個方面：

3.1 蒽環(huán)類藥物的累積劑量

蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性與累積劑量密切相關(guān)[1，8]，是心臟毒性最顯著的危險因素[6]，也是獨立高危因素[9]。Von Hoff 等[10]在一項回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者接受多柔比星400、550 和700 mg·m－2的累積劑量時，心臟毒性的發(fā)生率分別為3%、7%和18%，且存在劑量限制毒性。因此建議多柔比星的累積劑量不超過550 mg·m－2。

3.2 年齡

老年患者出現(xiàn)心臟毒性的風(fēng)險更高[10-12]。Swain 等[12]的回顧性分析顯示，多柔比星累積劑量達(dá)到400 mg·m－2時，65 歲以上患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險是65 歲以下患者的2.25 倍。

3.3 性別

女性較男性患者更易出現(xiàn)心臟毒性，可能與男女體內(nèi)藥物分布和代謝不同有關(guān)[13]。

3.4 體質(zhì)指數(shù)（BMI）

超重和肥胖的患者發(fā)生心臟毒性的危險性更高[14]。有研究表明BMI ≥24 kg·m－2的人群中，導(dǎo)致QTc 延長的發(fā)生率較高，為34.43%[15]。

3.5 吸煙

吸煙被認(rèn)為是心臟毒性和心臟衰竭的早期標(biāo)志[11]。

3.6 癌癥轉(zhuǎn)移

有研究顯示，存在癌轉(zhuǎn)移的患者發(fā)生心臟毒性的可能性是未發(fā)生癌轉(zhuǎn)移患者的2.66 倍（P＜0.01）[1]。

3.7 既往史和現(xiàn)病史

既往存在心臟危險因素的患者在使用蒽環(huán)類藥物治療時充血性心力衰竭（CHF）的發(fā)生率較高[6]。研究表明有心臟危險因素（如高血壓[17]、血脂異常[14]、糖尿病[18]、冠心病[19]）的患者心臟毒性的發(fā)生率要高出3 倍[16]。

3.8 其他

放射性治療[7]，聯(lián)合使用其他有心臟毒性的藥物[7]（如曲妥珠單抗），使用抗高血壓藥物等都會增加患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險。

4 多柔比星致心臟毒性危險因素的相關(guān)臨床研究結(jié)果的總結(jié)與評價

表1 列出了本文納入的13 篇文章有關(guān)以多柔比星為基礎(chǔ)的化療所致心臟毒性的危險因素。表2給出了各研究中所有初始納入預(yù)測因子，并列出了所有單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的危險因素，表3 給出了各研究中多因素分析結(jié)果。

2020年一項在中國的研究8 個初始納入預(yù)測因子（見表2），該研究規(guī)定出現(xiàn)以下任意一種情況為產(chǎn)生了心臟毒性：① 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；② LVEF 降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有癥狀或體征；③ 有CHF 的臨床證據(jù)[20]。單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的因素共3個，采用Logistics 回歸模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)：年齡大于60 歲患者心臟毒性風(fēng)險增加2.431 倍；多柔比星累積劑量≥200 mg·m－2的風(fēng)險增加1.612倍；高血壓患者心臟毒性風(fēng)險增加1.748 倍。

2020年另一項中國研究初始納入8 個預(yù)測因子，該研究規(guī)定患者治療期間出現(xiàn)心臟毒性癥狀和治療后心電圖中出現(xiàn)QTc ≥440 ms 為產(chǎn)生心臟毒性。進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的共3 個，采用Logistics 回歸模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，BMI ≥24 kg·m－2的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險增加0.23 倍[19]。

表1 多柔比星致心臟毒性相關(guān)危險因素的臨床研究結(jié)果分析Tab 1 Clinical study of risk factors for doxorubicin induced cardiotoxicity

2020年一項韓國的研究初始納入12 個預(yù)測因子，研究對心臟毒性定義為：① LVEF 比基線降低大于10%且LVEF 在心臟放射性核素掃描（MUGA）上＜50%或在超聲心動圖上＜55%；② 在MUGA 上LVEF ＞50%時，LVEF 較基線降低＞15%；③ 在超聲心動圖上LVEF ＞55%時，LVEF 比基線降低＞15%。進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的因素共2 個，采用Cox 回歸模型把這2 個因素和癌轉(zhuǎn)移（單因素分析P＝0.11）納入模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，高齡、使用曲妥珠單抗、發(fā)生癌轉(zhuǎn)移分別使患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險增加0.02、3.08 和1.66 倍[1]。

2020年立陶宛的一項研究初始納入6 個預(yù)測因子，該研究規(guī)定患者LVEF 下降超過10%為產(chǎn)生了心臟毒性[17]。單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的因素是高血壓，未進(jìn)行多因素分析。同年匈牙利的研究[18]規(guī)定任何化學(xué)療法或診斷提示心力衰竭的情況即視為產(chǎn)生了心臟毒性，進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的因素共7 個（見表2），也未進(jìn)行多因素分析。

在法國2019年一項多中心前瞻性研究中，初始納入11 個預(yù)測因子，研究對心臟毒性定義為：在MUGA 或超聲心動上，LVEF 比基線降低＞10%且LVEF ＜50%[14]。單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的因素共3 個，采用Logistics 回歸模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，使用曲妥珠單抗、BMI ≥25且＜30 kg·m－2和BMI ＞30 kg·m－2的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險分別增加11.12、1.47 和2.35 倍。

在美國2019年的研究中，初始納入8 個預(yù)測因子，心臟毒性定義為：在MUGA 或超聲心動上，左心室射血分?jǐn)?shù)比基線降低大于10%且LVEF ＜50%，或由2 名心臟病學(xué)家和研究主席進(jìn)行中央裁定，判斷為臨床心力衰竭（HF）事件，并要求以下癥狀之一：① ≥2 級呼吸困難或≥2 級水腫，LVEF 降低至正?；蚴鎻埞δ苷系K的下限以下；② 如果LVEF ＜40%，則1 級呼吸困難或水腫患者也可歸為臨床HF。進(jìn)行單因素分析后沒有統(tǒng)計學(xué)意義的因素[21]。研究者還將年齡、BMI、高血壓、基線LVEF 直接采用Logistics 回歸模型做了多因素分析發(fā)現(xiàn)，高BMI、高齡的患者心臟毒性風(fēng)險分別增加0.06、0.04 倍。研究還用Bootstrap 法對多因素分析模型進(jìn)行了內(nèi)部驗證，驗證集的樣本量為200。對模型進(jìn)行性能評估，得到訓(xùn)練集的區(qū)分度：接收者操作特征曲線下面積（AUC）＝0.701，95%置信區(qū)間（95%CI）為0.627－0.774；驗證集的區(qū)分度：AUC＝0.68；95%CI：0.62－0.75[21]。

另一項2018年美國的研究初始納入26 個預(yù)測因子，心臟毒性定義為：在MUGA 或超聲心動上LVEF ＜50%。進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的因素共8 個（見表2），未進(jìn)行多因素分析[11]。

在一項2015年的中國研究中，研究者將納入研究的103 名患者分為多柔比星治療組（RCHOP組62 人）和脂質(zhì)體多柔比星治療組（DRCOP 組41 人）[22]。心臟毒性以超聲心動觀察到的LVEF下降定義：1 級為LVEF 較基線下降1%～9%；2級 為LVEF 為40% ～49%或LVEF 較基線下降10%～19%；3 級為LVEF 20%～39%或LVEF 較基線下降＞20%；4 級為LVEF ＜20%。該研究結(jié)果表明，DRCOP 組發(fā)生3 ～4 級心臟毒性的人數(shù)顯著低于RCHOP 組，（9.8%vs27.4%，P＝0.029）。

表2 多柔比星致心臟毒性相關(guān)影響因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of the factors affecting cardio toxicity induced by doxorubicin

表3 多柔比星致心臟毒性影響因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of the factors affecting cardiac toxicity induced by doxorubicin

在2014年波蘭的研究中，初始納入了11 個預(yù)測因子（見表2），研究中心臟毒性定義為超聲心動觀察到LVEF ＜50%，與基線值相比至少降低10%[23]。進(jìn)行單因素分析后，有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素共3 個：高血壓、超重、冠心病。研究者又將初始納入分析的11 個危險因素用Logistics回歸模型進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡＞30 歲后每增加10 歲和多柔比星累積劑量每增加100 mg·m－2，患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險分別增加0.52 倍和1.09 倍；而女性是發(fā)生心臟毒性的保護(hù)因素，女性患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險是男性的0.32 倍，與另一篇考文獻(xiàn)[13]的結(jié)論矛盾。由于波蘭的研究中只納入非霍奇金淋巴瘤患者[23]，而陳禹彤等[13]的結(jié)論是基于患各種腫瘤的患者得出，因此認(rèn)為，性別因素還需進(jìn)一步通過大樣本量研究的亞組分析進(jìn)行討論。

2014年一項研究，初始納入了10 個預(yù)測因子（見表2），心臟毒性事件定義為：LVEF 較基線降不少于20%且絕對值＜50%；或有CHF 的臨床證據(jù)[24]。單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素共4 個：年齡≥60 歲、性別、聯(lián)用右雷佐生和利妥昔單抗，而后將這4 個因素用逐步多因素Cox 模型進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)患者年齡＜60歲發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險是≥60 歲的0.4 倍；用右雷佐生的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險是未使用者的0.1 倍。

2004年一項研究初始納入的預(yù)測因子有14個，定義發(fā)生心臟毒性為：左心室縮短分?jǐn)?shù)（FS）減少，F(xiàn)S ＜25%，而沒有CHF 臨床癥狀；并定義替代標(biāo)準(zhǔn)是：FS ＜28%、射血分?jǐn)?shù)降＜50%、室壁運動異常中至少包括2 種[25]。以此定義，發(fā)生心臟毒性的共68 人，其中標(biāo)準(zhǔn)組39 人，替代標(biāo)準(zhǔn)組29 人。單因素分析后有統(tǒng)計學(xué)意義的因素有① 標(biāo)準(zhǔn)組：年齡＞47 歲、性別；② 替代標(biāo)準(zhǔn)組：年齡＞47 歲。研究者又將初始納入的所有因素進(jìn)行Logistics 多因素分析發(fā)現(xiàn)，其中年齡＜47 歲是保護(hù)因素，在標(biāo)準(zhǔn)組和替代標(biāo)準(zhǔn)組中發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險分別是年齡≥47 歲患者的0.033 倍和0.025 倍。

2003年法國的一項研究，初始納入6 個預(yù)測因子，心臟毒性定義為：LVEF 較基線下降≥15%，或基線LVEF ＜50%的患者治療中又出現(xiàn)下降，或CHF 的臨床證據(jù)。單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素有兩個，再將兩個因素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞50 歲和多柔比星累積劑量＞200 mg·m－2分別使心臟毒性發(fā)生風(fēng)險增加1.9 倍和3.2 倍[26]。

上述研究發(fā)現(xiàn)的多柔比星致心臟毒性的相關(guān)危險因素不盡相同。一方面，可能是因為這些研究多為單中心的回顧性研究，導(dǎo)致不同研究群體間的患者異質(zhì)性較大；另一方面，雖然所有研究的結(jié)局指標(biāo)均為“心臟毒性”，但在不同研究中，研究人員對心臟毒性的定義卻有很大差異。

5 小結(jié)

多柔比星等蒽環(huán)類藥物廣泛應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤，其療效顯著但是心臟毒性等不良反應(yīng)不僅限制了其給藥劑量，更會威脅到腫瘤患者的生命。近年來，雖然關(guān)于多柔比星所引起心臟毒性的各種危險因素的研究已有很多，但目前國內(nèi)外的臨床研究仍大部分止于對各種危險因素的單因素分析和多因素分析，并沒有建立起有效的心臟毒性危險因素的風(fēng)險預(yù)測模型，導(dǎo)致對每個風(fēng)險因素的認(rèn)識只停留在有暴露人群和非暴露人群之間的相對效應(yīng)指標(biāo)的評價，而并不清楚某一患者接受蒽環(huán)類藥物治療后，心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率。所以，現(xiàn)階段的研究對醫(yī)師和藥師在臨床實際中評估某一腫瘤患者在接受多柔比星治療后可能產(chǎn)生心臟毒性的風(fēng)險大小并無確切的適用性。因此，危險因素風(fēng)險預(yù)測模型的建立是必要的，不僅能指導(dǎo)臨床根據(jù)患者的危險因素進(jìn)行分層，實現(xiàn)安全、合理用藥，還能減輕患者用藥后的各種不良反應(yīng)并提高腫瘤患者的整體生存率，使得在臨床治療中將多柔比星發(fā)揮更大抗腫瘤效用的同時，心臟毒性事件亦能得到有效的控制。