蘇魯方 李振庭 鄭瑜 包純 劉小云

摘要 基因組印記（genomicimprinting），又稱遺傳印記（geneticimprinting），是基因表達(dá)的一種調(diào)控機(jī)制，屬于表觀遺傳學(xué)，包括DNA甲基化修飾和組蛋白甲基化修飾。闡述了印記基因的基本特征（可逆性、成簇分布、時空性、組織特異性和保守性），其可能的形成機(jī)制，為研究動、植物遺傳育種奠定了分子基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 基因組印記;印記基因;甲基化;H3K27me3

中圖分類號 Q.75文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號0517-6611（2021）07-0008-04

AbstractGenomicimprintingalsoknownasgeneticimprintingisaregulatorymechanismofgeneexpressionwhichbelongstoepigenetics，includingDNAmethylationandhistonemethylationmodification.Thispaperillustratedthebasiccharacteristics（reversibility，clustereddistribution，temporalandspatial，tissuespecificityandconservativeproperty）ofimprintedgenesanditspossibleformativemechanism，inordertostudymoleculargeneticfoundationinanimalsandplants.

KeywordsGenomicimprinting;Imprintedgene;Methylation;H3K27me3

基因組印記（genomicimprinting）指子代中來自親本的特定基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生特異性的加工修飾導(dǎo)致父源或母源一方等位基因表達(dá)，另一方等位基因沉默或表達(dá)量很少的可遺傳表觀修飾現(xiàn)象。其中，母本等位基因表達(dá)，而父本等位基因不表達(dá)的基因稱為母源表達(dá)基因或父源印記（paternalimprinting）;父本等位基因表達(dá)而母本等位基因不表達(dá)的基因則稱為父源表達(dá)基因或母源印記（maternalimprinting）[1-2]。因此印記基因具有親源特異性。近年來，研究調(diào)節(jié)印記基因的可能主要機(jī)制包括：DNA甲基化（DNAmethylation）修飾、組蛋白甲基化修飾（histonemethylationmodification）、染色體重塑修飾（chromatinremodelingmodification）和長非編碼RNA：lncRNA（longnoncodingRNA）等，這些修飾模式易受環(huán)境因素的影響?；蚪M印記主要發(fā)生在動物胎盤、胚胎和開花植物的胚乳中，任何一種調(diào)節(jié)方式發(fā)生改變都可能導(dǎo)致基因功能的變化。因此，基因組印記對動、植物正常生長發(fā)育和分化等生命活動有重要的作用。

1印記基因概念的提出

基因印記概念首次提出于1960年，Crouse[3]在研究Sciara昆蟲試驗中發(fā)現(xiàn)后代2條X染色體中僅來自母方的X染色體具有活性，父方的X染色體處于靜止?fàn)顟B(tài)，這說明一些等位基因的表達(dá)出現(xiàn)差異性，具有親本選擇性。1970年，Kermicle[4]研究報道玉米植株存在能夠影響后代籽粒胚乳顏色產(chǎn)生顯著差異的印記基因（R基因），首次提出了印記基因可能存在于植物。1984年，Mcgrath等[5]利用核移植技術(shù)發(fā)現(xiàn)小鼠受精發(fā)育過程中，雄原核替代雌原核即兩原核同時來自父方或雌原核替代雄原核即兩原核來自母方，發(fā)育主要形成胚胎組織或胎盤組織，以致發(fā)育后期將會死亡，證明了親本等位基因在功能上具有不同等性，同樣首次提出了哺乳動物也可能存在基因印記現(xiàn)象。1991年，Dechiara等[6]通過基因敲除技術(shù)證實了小鼠的第一個內(nèi)源性印記基因為胰島素生長因子Ⅱ（insulinlikegrowthfactor2，IGF2），屬于母源印記基因。研究發(fā)現(xiàn)若敲除的等位基因來自父本，后代表現(xiàn)為動物體型較小，若敲除來自母本的等位基因，后代表現(xiàn)正常。1991年，Bartolomei等[7-8]進(jìn)一步證實胰島素生長因子Ⅱ受體（insulinlikegrowthfactortype-2receptor，IGF2R）和長鏈非編碼RNA（LncRNA）H19基因在小鼠中為父源印記基因。隨后，Rainier等[9]首次發(fā)現(xiàn)人類存在的印記基因：IGF2和H19。目前，哺乳動物、植物中已分別有約150、16個印記基因被鑒定[10-11]。與哺乳動物相比，針對植物印記基因的研究不多，擬南芥中已鑒定出10個印記基因，其中具有印記現(xiàn)象的FIS（fertilisation-independentseed）基因是在研究一系列胚乳突變體中最早發(fā)現(xiàn)的，它們具有抑制中央細(xì)胞分裂和調(diào)節(jié)早期胚乳發(fā)育的功能，包括MEDEA（MEA）/FIS1、FIS2和FIS3/FIE等，其中MEA和FIS2為母源印記基因[11-13]。fis突變體有2種表型，一是在未授精情況下，中央細(xì)胞自主發(fā)育為二倍體胚乳;二是授精條件下，形成非細(xì)胞化胚乳，均導(dǎo)致胚乳發(fā)育異常[12-14]。這些基因中的部分不僅自身具有印記基因的表達(dá)特征，還可通過修飾組蛋白抑制基因表達(dá)的方式來調(diào)節(jié)其他印記基因[15]。

20世紀(jì)90年代，人類對哺乳動物基因組印記的分子研究進(jìn)入了活躍時期。之后，隨著科技進(jìn)步和科研經(jīng)費(fèi)的投入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)牛、豬、羊等家畜，有袋類動物[16]和種子植物[17]存在印記基因，并預(yù)測有500～1000個，已經(jīng)證實的有160個左右[18-20]，但兩棲類、爬行類、魚類和鳥類中尚未發(fā)現(xiàn)基因印記現(xiàn)象的存在[21]。

2印記基因的特征

2.1可逆性

哺乳動物基因組印記一般經(jīng)歷3個過程：印記的建立、維持、去除[22]。生殖細(xì)胞形成早期，來自親本雙方的印記全部去除;親本等位基因在生殖細(xì)胞形成精子或卵子時產(chǎn)生新的印記;精子和卵子受精后的個體發(fā)育過程維持印記[2]。大多數(shù)印記基因在印記消除和建立的過程中，伴隨著明顯的DNA甲基化消除和形成，認(rèn)為DNA甲基化可能是基因組印記建立的主要機(jī)制之一[23]。最近另一印記調(diào)控機(jī)制通過親本等位基因差異性組蛋白修飾，影響親本等位基因表達(dá)不同，發(fā)現(xiàn)由于母本等位基因組蛋白H3第27個賴氨酸發(fā)生三甲基化（H3K27me3）的修飾，父本等位基因未修飾，因而母本等位基因表達(dá)受抑制，父本等位基因得到表達(dá)[24]。哺乳動物原始生殖細(xì)胞到成熟雌雄生殖細(xì)胞完成了染色體組蛋白甲基化或DNA甲基化的除去和重編程過程，類似于哺乳動物印記基因組蛋白甲基化或DNA甲基化的除去和重編程過程。因此，可以認(rèn)為哺乳動物原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育早期的過程中，雌雄生殖細(xì)胞首先完成基因組組蛋白或DNA的除修飾，再重新對基因組進(jìn)行組蛋白修飾或DNA修飾，直到產(chǎn)生穩(wěn)定修飾狀態(tài)的精原細(xì)胞和卵原細(xì)胞[24]。因此，基因組的印記在雌雄生殖細(xì)胞發(fā)育期通過印記的消除和建立，形成穩(wěn)定、遺傳且可具有發(fā)育潛能的細(xì)胞（圖1）。

植物與動物基因組印記過程類似，研究發(fā)現(xiàn)擬南芥存在與哺乳動物相似功能作用的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（Methyltransferase1，AtMET1）、多梳抑制蛋白復(fù)合體2（polycombrepressivecomplex2，PRC2），分別主要負(fù)責(zé)維持CpG位點胞嘧啶的甲基化、H3K27三甲基化/H3K9二甲基化/CHG位點胞嘧啶的甲基化[25-26]。目前，植物基因組印記現(xiàn)象只存在被子植物三倍體胚乳中，擬南芥胚乳整個基因組是去甲基化的，并伴隨著廣泛的小干擾RNA在非CpG位點的高甲基化[27]。DNA糖基化酶（demeter，DME）是完成胚乳印記基因去甲基化的一種酶，只在雌配體中央細(xì)胞中表達(dá)，雄配體中不表達(dá)[28]?？梢酝茰y，雌雄配體在中央細(xì)胞形成前在AtMET1控制下為基因組甲基化狀態(tài)，使這些印記基因轉(zhuǎn)錄沉默。擬南芥雌性配體的中央細(xì)胞和胚乳特異性存在另一母系表達(dá)抑制蛋白FIS-PRC2，使母本基因染色體附近發(fā)生H3K27me3修飾，同時也存在H3K9me2修飾，而且有CHG位點發(fā)生胞嘧啶甲基化的現(xiàn)象，從而母本基因表達(dá)沉默，父本基因表達(dá)[26]。因此，認(rèn)為植物雌雄配子基因組在發(fā)育過程中出現(xiàn)一個母源特異性機(jī)制，使胚囊中央細(xì)胞中默認(rèn)的沉默狀態(tài)基因激活或抑制某個基因的表達(dá)，母本等位基因得到表達(dá)或抑制，而父源等位基因缺乏這一機(jī)制，相應(yīng)地選擇沉默或表達(dá)。這也與哺乳動物形成雌雄配子時的基因組甲基化模式相一致，而植物在形成雌雄配子前基因組甲基化/去甲基化方式仍不清楚。

2.2成簇分布

大多數(shù)印記基因的顯著特征是在基因組中成簇分布，并構(gòu)成印記域。一般情況下，父系印記基因和母系印記基因交替位于印記簇區(qū)域，它們翻譯為蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄為一些非編碼RNA。人類和小鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100～200個印記基因，分別有70多個印記基因已證實，且約80%印記基因成簇存在于人和鼠基因組[29-30]。在小鼠2號、7號、9號、11號和17號染色體中發(fā)現(xiàn)較大的印記基因簇，這些印記基因簇包括IGF2、IGF2R、PWS、PEG3，DLK1、Grb10、Gna和Kcnq1印記域[31]。在人類7號、11號、14號、15號、17號、19號和20號染色體中發(fā)現(xiàn)7個較大的印記簇，分別位于人7q21、7q32、11p15、14q32、15q11-q13、19q13和20q13，另外這些印記簇包含基因較多（表1）[31]。

植物中發(fā)現(xiàn)的且已經(jīng)證實的印記基因不多，主要發(fā)生在擬南芥和玉米中，無明顯成簇分布現(xiàn)象，大多數(shù)印記基因為母系遺傳表達(dá)即父系印記基因，印記方式有DNA甲基化和組蛋白H3K27me3。擬南芥中印記基因有MEDEA（MEA）/FIS1、FIS2、FIS3/FIE和FWA等，位于1號、2號和4號染色體中，且都為母源表達(dá)基因，在營養(yǎng)組織和胚中體現(xiàn)雙等位基因表達(dá)[11-13，32]。在玉米的4號、7號和10號染色體上發(fā)現(xiàn)FIE1、FIE2、R、MEG1等印記基因，也都為母源表達(dá)基因[4，33-34]。小鼠中發(fā)現(xiàn)的依賴組蛋白甲基化修飾的印記基因無明顯成簇現(xiàn)象，包括Grb10、Phf7、Smbt、2Slc38a4和smoc1，這些都為父源表達(dá)等位基因[24]。

2.3時空性、組織特異性和保守性

基因的印記遺傳具有時空性，即不同發(fā)育階段基因遺傳印記表現(xiàn)不同。如鼠在交配后7.5d的滋養(yǎng)層細(xì)胞中Mash2基因表現(xiàn)為雙親基因的等位表達(dá)，即雙等位基因表達(dá)，而8.5d之后則表現(xiàn)為只表達(dá)母方等位基因的遺傳特性[35]，即單等位表達(dá);另外，鼠的Igf2r基因在妊娠期的第4.5天，胚胎未植入，所有細(xì)胞表現(xiàn)為雙親等位基因的表達(dá)，但到妊娠期的第6.5天至第13.5天，此時，Igf2r在已植入的胚胎細(xì)胞中僅表達(dá)母方等位基因[36]。

基因的印記遺傳具有組織特異性和物種差異性。在1月齡豬中MEST基因在心、胃、肌肉、腎臟、肺、膀胱、舌頭和脂肪中，MEST表達(dá)為父源等位基因即為母源印記，而在肝臟、小腸和脾中為雙等位表達(dá)[37];人MEST基因有2種剪接體形式存在，分別是MEST1和MEST2，在所有組織中MEST1基因剪接體只表達(dá)父本的等位基因，而剪接體MEST2在心、腦、脾、胃、腎上腺等11個組織表達(dá)雙親等位基因，在胎兒的腎和胎盤組織只表達(dá)父方等位基因[38-39]。

印記基因的遺傳具有保守性。如在小鼠中發(fā)現(xiàn)印記基因，人類這些基因也被證實具有類似的印記現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)有100～200個印記基因[29]，說明物種間印記基因遺傳具有保守性。目前為止，人和鼠中已被鑒定的印記基因分別約為45個和74個，其中在人和小鼠中共同鑒定的印記基因有34個[29]。在這34個人和小鼠同時鑒定的印記基因中，人和小鼠中印記方向一致有26個基因，2個基因表現(xiàn)為印記的組織和發(fā)育階段特異性，6個基因表現(xiàn)為印記方向不同或一方印記而另一方非印記[29]。

在植物擬南芥和玉米中證實的印記基因不多，印記現(xiàn)象只發(fā)現(xiàn)在胚乳組織中具有組織印記特異性。擬南芥中FIS和FWA基因只在胚乳中表現(xiàn)印記現(xiàn)象，且都只表現(xiàn)為母方等位基因[11-13，32];玉米中FIE1、FIE2和R基因也都在胚乳組織中表達(dá)母本等位基因，胚中無此現(xiàn)象發(fā)生[4，33-34]。

因此，哺乳動物印記基因的表達(dá)具有時空性、組織特異性和保守性，而目前發(fā)現(xiàn)的植物印記基因不多，印記基因表現(xiàn)的特點為組織特異性，還未發(fā)現(xiàn)印記基因應(yīng)有的其他特點。

3基因組印記與生長發(fā)育

基因組印記現(xiàn)象與動植物的生長發(fā)育、疾病、哺乳行為和重要經(jīng)濟(jì)性狀息息相關(guān)。PHLDA2（TssC3）是第一個與細(xì)胞凋亡相關(guān)的印記基因[40]，在人和鼠中分別位于11p15和7號染色體，其母源等位基因表達(dá)方式相繼在人、鼠、牛、豬中得到證實，大量表達(dá)于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞層細(xì)胞，對調(diào)控胎盤和胎兒生長發(fā)育方面有著重要功能[41-43]。Igf2-Cdkn1印記域在人和鼠中基因序列和印記表達(dá)狀態(tài)高度保守，這些基因是最早發(fā)現(xiàn)的印記基因，調(diào)控機(jī)體的發(fā)育和分化，已證實貝金威思-威德曼綜合征（Beckwith-Wiedemannsyndrome，BWS）與該印記域內(nèi)印記基因的突變和缺失相關(guān)[44]。人的15q11-q13印記域包含SNRPN、IPW、ZNF127、NDN的父源表達(dá)基因和UBE3A的母源表達(dá)基因，該區(qū)域印記狀態(tài)的變化受SNRPN上游印記中心（imprintingcentre，IC）微缺失和突變影響，從而導(dǎo)致天使綜合征（angelmansyndrome，AS）和普拉德-威利綜合征（Prader-Willisyndrome，PWS）的發(fā)生[45-49]。鼠的父源表達(dá)基因PEG3被證實有養(yǎng)育行為的功能，與人的PEG3基因同源性高度相似，也為父源表達(dá)基因，它們都在腦組織中表達(dá)量高，推測可能同樣具有哺育后代行為的功能[50-51]。家畜中存在很多調(diào)控性狀的印記基因，包括綿羊的后群肌肉肥大母系印記基因callipyge[52]、調(diào)控蒙古羊胸椎數(shù)量的母系印記基因Homebox[53]和調(diào)控豬背膘厚度、眼肌高度和肌內(nèi)脂肪含量的印記QTL[54]。在植物擬南芥中發(fā)現(xiàn)的一系列FIS印記基因具有調(diào)控中央細(xì)胞分裂和調(diào)節(jié)早期胚乳發(fā)育的功能，相應(yīng)的突變體表現(xiàn)為胚和胚乳發(fā)育不全現(xiàn)象[15]。

4展望

基因組印記現(xiàn)象廣泛存在于哺乳動物和開花植物體內(nèi)，對動植物的正常生長和發(fā)育發(fā)揮著重要作用，包括動物胚胎、胎盤的發(fā)育和生長以及開花植物種子胚乳的發(fā)育?；蚪M的印記還與人的腫瘤形成相關(guān)，而且基因組印記與DNA的甲基化或組蛋白的修飾因果關(guān)系尚不明確，深入研究基因組印記機(jī)制，將會為腫瘤的診斷和治療提供新的方法。目前，基因組印記現(xiàn)象存在于植物種子胚乳發(fā)育的過程中，這種方式也可能參與植物抗逆境脅迫的機(jī)理，可能包括DNA甲基化、組蛋白甲基化或乙?；蛄姿峄蚍核鼗虸ncRNAs（longnoncodingRNAs）以及染色質(zhì)重塑等，這些修飾對基因組印記調(diào)控起著重要作用。

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