【編者按】 2017年，我國高尿酸血癥患者人數(shù)已達1.7億，其中痛風患者超過8 000萬人，而且正以每年9.7%的年增長率迅速增加?，F(xiàn)今痛風已經(jīng)成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，是不可忽視的健康警示。隨著全球痛風發(fā)病率的升高，各國關(guān)于痛風的診療指南不斷更新，本期“指南解讀”欄目通過匯總近年來國內(nèi)外發(fā)布的痛風診療指南，探索痛風的診斷標準以及治療方法，以供臨床實踐參考。

【摘要】 隨著社會發(fā)展及人們生活方式的改變，高尿酸血癥（HUA）與痛風的發(fā)病率顯著上升，并有年輕化趨勢。目前HUA已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，其不僅是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥，而且是導致CKD發(fā)生和發(fā)展的重要原因。基于新的研究證據(jù)，國內(nèi)外有關(guān)HUA與痛風診治指南不斷更新，并提出較多新觀點。本文主要從CKD角度對國內(nèi)外有關(guān)HUA與痛風的指南更新要點進行解讀，并結(jié)合相關(guān)研究證據(jù)從初始降尿酸治療指征、降尿酸治療藥物的選擇、痛風急性發(fā)作的管理、堿化尿液、維生素C的使用方面進行分析和探討，旨在為臨床綜合性、個體化治療提供借鑒和幫助。

【關(guān)鍵詞】 腎疾?。桓吣蛩嵫Y；痛風；指南；治療

【中圖分類號】 R 692 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.573

王旭，羅冬平，茹彥海，等．從慢性腎臟病角度看高尿酸血癥與痛風的指南更新要點［J］．中國全科醫(yī)學，2021，24（33）：4191-4195. ［www.chinagp.net］

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Interpretation of the Major Updates of Guidelines Regarding Hyperuricemia and Gout in Chronic Kidney Disease WANG Xu，LUO Dongping，RU Yanhai，GUO Xiaokai，XU Jiayun*

Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Luoyang 471000，China

*Corresponding author：XU Jiayun，Professor，Chief physician；E-mail：wz199054@163.com

【Abstract】 The incidence of hyperuricemia（HUA）and gout is increasing significantly，and tends to occur at an early age with the social development and changes in patterns of life. HUA has become the second leading metabolic disease following diabetes mellitus，which is not only a common complication of chronic kidney disease（CKD），but also an important risk factor for CKD. The guidelines for the diagnosis and treatment of HUA and gout have been updated to accommodate newly emerging evidence. We interpreted the essentials of new updates regarding HUA and gout in CKD on the basis of research evidence，including the indication of initial urate-lowering therapy，selection of pharmacologic urate-lowering therapy，gout flare management，alkalinizing urine and use of vitamin C on the basis of research evidence，hoping to provide clinicians with supports for delivering comprehensive and individual therapies.

【Key words】 Kidney diseases；Hyperuricemia；Gout；Guidebook；Therapy

尿酸是嘌呤在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少可導致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），血尿酸超過飽和濃度可導致單鈉尿酸鹽（monosodium urate monohydrate，MSU）沉積，引發(fā)痛風。正常情況下人體每天產(chǎn)生的尿酸約70%從腎臟排泄，經(jīng)過腎小球濾過、腎小管重吸收、分泌、分泌后重吸收等最終排出體外，原發(fā)或繼發(fā)因素均可導致尿酸排泄減少而出現(xiàn)HUA。HUA與腎功能之間的關(guān)系密切，其可通過直接或間接損傷影響腎臟結(jié)構(gòu)和功能。研究發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白A（IgA）腎病伴HUA患者腎臟病理改變和腎功能損害加重［1］；2型糖尿病伴HUA患者腎功能損害風險顯著增高［2］；HUA是體外循環(huán)心臟手術(shù)后急性腎損傷、對比劑相關(guān)急性腎損傷的獨立危險因素［3］。盡管如此，廣大患者和部分腎內(nèi)科醫(yī)護工作者對HUA和痛風仍缺乏足夠的重視，且防治水平有待提高。2020年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）痛風管理指南（以下簡稱2020 ACR指南）已正式發(fā)布［4］，基于新的指南內(nèi)容，本文主要從慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）角度，結(jié)合國內(nèi)部分指南內(nèi)容對其部分觀點進行解讀和探討，現(xiàn)報道如下。

1 初始降尿酸治療指征

當體溫為37 ℃時，血清MSU的飽和溶解度為404.5 μmol/L，無論性別日常飲食下非同日2次血尿酸gt;420 μmol/L即為HUA［5］。無癥狀HUA指血尿酸水平升高而臨床尚未出現(xiàn)急性痛風性關(guān)節(jié)炎或皮下痛風石。2020 ACR指南將影像學檢查顯示有MSU沉積證據(jù)的無癥狀HUA患者仍歸類為無癥狀HUA，而《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》［5］（以下簡稱2019中國指南）則提出了“亞臨床痛風”的概念。

關(guān)于CKD合并無癥狀HUA的治療指征目前尚存在爭議，2020 ACR指南提出了與以往不同的觀點：對于無癥狀HUA患者可以不進行降尿酸治療（證據(jù)級別：高）。專家組認為在大多數(shù)無癥狀HUA患者中，包括合并CKD、腦血管疾病、尿路結(jié)石、高血壓的患者，降尿酸治療的益處不會超過治療成本或?qū)Υ罅坎惶赡馨l(fā)展為痛風的患者來說，獲益不會超過治療可能帶來的風險。相較于2020 ACR指南的“保守策略”，國內(nèi)指南則建議分層管理：無癥狀HUA患者血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列合并癥之一：腎功能損害（≥CKD 2期）、尿酸性腎石病、腦卒中、冠心病、心功能不全、高血壓、糖尿病、脂代謝異常、肥胖，建議進行起始降尿酸治療［5-6］。

盡管存在爭議，但有調(diào)查研究結(jié)果顯示，日本84%～89%的腎科醫(yī)生會對CKD 3～5期合并無癥狀HUA患者進行降尿酸治療［7］，韓國80.4%的受訪者對CKD合并無癥狀HUA患者進行降尿酸治療［8］。日本一項針對443例使用非布司他治療的CKD 3期伴無癥狀HUA患者的隨機對照研究顯示，隨訪108周后發(fā)現(xiàn)非布司他不能延緩CKD 3期伴無癥狀HUA患者的腎功能下降情況，但亞組分析結(jié)果顯示，非布司他與安慰劑相比能改善無蛋白尿組（P=0.005）和血肌酐低于中位數(shù)組（P=0.009）的估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） ［9］。王惠芳等［10］通過對比非布司他和別嘌醇對CKD 3～5期伴HUA患者腎功能的影響發(fā)現(xiàn)，治療6個月后非布司他治療組CKD 3期患者eGFR較基線水平升高6.26 ml·min-1·（1.73 m2）-1，CKD

4期和5期患者eGFR較基線水平下降。以上研究結(jié)果均提示降尿酸治療可能使腎損害較小的患者獲益更大。

對于CKD合并痛風患者，2019中國指南建議血尿酸≥420 μmol/L時開始進行降尿酸治療。2020 ACR指南主要根據(jù)痛風發(fā)作情況、痛風石、痛風相關(guān)影像學損害情況進行推薦，其中對于首次痛風發(fā)作的患者，可以反對進行初始降尿酸治療，僅在合并中重度CKD（≥3期）或血尿酸gt;9 mg/dl或尿路結(jié)石的情況下推薦初始降尿酸治療，專家組認為中重度CKD（≥3期）患者的痛風病情更易進展，可能并沒有從腎功能保護角度出發(fā)。

CKD合并無癥狀HUA患者及CKD合并痛風患者的降尿酸治療需進行個體化分層管理?；颊叩腃KD分期和血尿酸水平，患者是否同時存在高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等合并癥，對患者首先采取非藥物治療方案時是否同時啟動或何時啟動藥物治療，HUA早期腎損傷標志物的研究及檢測，HUA與CKD因果關(guān)系的考量等問題值得關(guān)注，未來需要更多從腎臟獲益、心臟獲益、痛風進展、治療成本等多方面綜合評價降尿酸治療的研究以提供決策依據(jù)。

2 降尿酸治療藥物的選擇

2020 ACR指南強烈推薦痛風患者降尿酸治療首選別嘌醇（證據(jù)級別：中）。2020 ACR指南將別嘌醇推薦為一線用藥可能與以下幾方面有關(guān)：（1）別嘌醇療效明確，價格低廉。（2）別嘌醇超敏反應綜合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS）的發(fā)生與HLA-B*5801基因存在明顯相關(guān)性，漢族人HLA-B*5801基因攜帶頻率為10%～20%，非裔美國人為3.8%，白種人和西班牙裔人僅為0.7%［11］?；谠摶驍y帶頻率在不同人種之間的差異，2020 ACR指南推薦在給予別嘌醇治療前對東南亞（如中國漢族、韓國、泰國）及非裔美國患者進行HLA-B*5801基因檢測（證據(jù)級別：非常低）。（3）在美國、加拿大等地開展的CARES研究［12］，即合并心血管疾病的痛風患者使用非布司他和別嘌醇心血管安全性研究，結(jié)果顯示非布司他組與別嘌醇組心血管事件總發(fā)生率相當，但與別嘌醇組相比，全因死亡風險〔HR=1.22，95%CI（1.01，1.47）〕和心血管死亡風險〔HR=1.34，95%CI（1.03，1.73）〕升高?；诖搜芯拷Y(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局警告使用非布司他時需注意患者心血管風險，開具處方前需評估患者基礎心血管疾病。（4）國外有關(guān)苯溴馬隆致嚴重肝損傷案例的報道，導致其在美國、法國等國家撤市，但在我國此類案例鮮有報道，可能與不同人種CYP2C9*3突變率不同有關(guān)［13］。

2020 ACR指南建議所有符合降尿酸治療指征的患者包括合并中重度CKD（≥3期）的患者首選別嘌醇，但別嘌醇及其代謝產(chǎn)物主要由腎臟排泄，腎功能不全時易導致藥物蓄積。2019中國指南建議CKD 1～2期患者別嘌醇起始劑量為100 mg/d，每2～4周增加100 mg/d，最大劑量為800 mg/d；CKD 3～4期患者別嘌醇起始劑量為50 mg/d，每4周增加50 mg/d，最大劑量為200 mg/d；CKD 5期患者禁用別嘌醇。國內(nèi)外指南關(guān)于別嘌醇起始低劑量與逐漸加量的原則是一致的，尤其是在CKD患者中，主要是由于起始高劑量和CKD與AHS發(fā)生風險相關(guān)［14］。但也有研究顯示別嘌醇維持劑量高低與AHS無明顯相關(guān)性［15］，因此如果患者能耐受別嘌醇，可根據(jù)血尿酸水平逐漸增加劑量以達到治療目的。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物可經(jīng)血液透析（hemodialysis，HD）清除，但關(guān)于其在HD患者中的使用建議指南中均未提及。日本一項針對別嘌醇對HD患者預后影響的研究結(jié)果顯示，在既往無心血管疾病病史的HD患者中，別嘌醇可降低全因死亡率和心血管相關(guān)死亡率［16］。

非布司他在腎功能不全的患者中具有更高的安全性［10，17］。由于各研究納入的人種及其飲食結(jié)構(gòu)等方面的不同，以及亞洲人群常使用更小劑量非布司他即可達到治療目的等原因，CARES研究結(jié)果不能完全代表亞洲人群［11］。中國臺灣最新研究結(jié)果顯示，別嘌醇組和非布司他組在心血管疾病發(fā)生風險和相關(guān)死亡風險方面的差異無統(tǒng)計學意義，而別嘌醇組超敏反應發(fā)生率（0.27%）卻明顯高于非布司他組（0.02%）［18］。目前針對非布司他心血管安全性的研究結(jié)果尚存在差異，需要更多針對中國人群的研究證據(jù)。在用藥劑量方面，國內(nèi)外指南之間也存在不同；2020 ACR指南推薦非布司他起始劑量≤40 mg/d，沒有根據(jù)患者腎功能給出具體建議；《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》［19］中則有更為具體建議：對于CKD 1～3期患者，建議起始劑量為40 mg/d；對于CKD 4期及以上患者，建議起始劑量為20 mg/d。2019中國指南則建議所有CKD患者非布司他起始劑量為20 mg/d，在eGFRlt;30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中降尿酸藥物優(yōu)先考慮非布司他。

關(guān)于促尿酸排泄藥物，國內(nèi)外指南一致認為在有腎結(jié)石及CKD 4～5期患者中不推薦使用。對于考慮使用或正在使用促尿酸排泄藥物的患者，可以反對進行尿酸檢測（證據(jù)級別：非常低），即不推薦尿酸檢測作為藥物選擇的依據(jù)，主要是由于24 h尿酸容易受飲食等多種因素的影響，可行性差［4］。國內(nèi)指南同樣指出24 h尿酸測定不應作為常規(guī)檢查。

CKD患者的降尿酸治療方案需根據(jù)腎功能、原發(fā)病及合并癥等綜合考慮，但無論選用哪種藥物，均需遵循起始低劑量、逐漸加量的原則，以降低藥物不良反應及痛風發(fā)生風險。

3 急性痛風發(fā)作的治療

痛風急性發(fā)作期的治療目的為迅速控制關(guān)節(jié)炎癥，國內(nèi)外指南均推薦盡早給予藥物控制。2020 ACR指南強烈推薦秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAIDs）或糖皮質(zhì)激素（口服、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥或肌肉注射）作為痛風急性發(fā)作期的一線用藥（證據(jù)級別：高）。2020 ACR指南沒有推薦這3種一線治療藥物的優(yōu)先選擇順序，應根據(jù)患者并存疾病、既往用藥史等因素進行綜合考慮后個體化選擇。對于初始抗炎治療效果欠佳的患者，由于證據(jù)不足，指南未對后續(xù)治療給出建議。

關(guān)于CKD患者急性痛風發(fā)作的治療，《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》［19］建議使用選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑，該類藥物可減少CKD患者胃腸道損傷，但CKD患者在使用NSAIDs時應警惕急性腎損傷，充分水化，密切注意腎功能；NSAIDs不耐受或存在使用禁忌的患者可考慮使用糖皮質(zhì)激素或秋水仙堿。秋水仙堿劑量與說明書推薦的劑量不一致，國內(nèi)外指南均建議低劑量應用，其與標準劑量相比治療效果相當，但不良反應減少（Plt;0.05）［20］，而秋水仙堿不能用于重度腎功能不全的患者?！吨袊吣蛩嵫Y相關(guān)疾病診療多學科專家共識》建議：當eGFR為35～49 ml·min-1·（1.73 m2）-1時，每日最大劑量為0.5 mg；當eGFR為10～34 ml·min-1·（1.73 m2）-1時，每日最大劑量為0.5 mg，隔日1次；eGFRlt;10 ml·min-1·（1.73 m2）-1或透析患者禁用［6］。糖皮質(zhì)激素則建議短期應用，若痛風急性發(fā)作僅累及1～2個大關(guān)節(jié)而全身治療效果不佳時可考慮關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射短效糖皮質(zhì)激素，并避免短期內(nèi)重復使用。

4 堿化尿液

2020 ACR指南指出，正在接受促尿酸排泄治療的患者可以反對堿化尿液治療（證據(jù)級別：非常低）。尿酸為弱酸性，解離常數(shù)為5.75，正在接受促尿酸排泄藥物治療的患者給予堿化尿液治療的主要目的是增加尿酸溶解度，預防尿酸鹽結(jié)晶形成和沉積，而通過多飲水亦可達到此目的，因此專家組認為對于正在接受促尿酸排泄治療的患者應給予充分水化，而不應給予療效證據(jù)不足的堿化尿液治療?！吨袊阅I臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》［19］建議伴HUA的CKD患者適當進行堿化尿液治療。

總之，尿pH值易受飲食影響，且在24 h內(nèi)變化較大，對于接受促尿酸排泄藥物治療的患者而言，如僅為預防尿酸鹽結(jié)晶形成和沉積，則建議通過多飲水來達到此目的，以避免使用碳酸氫鈉或枸櫞酸制劑帶來的不良反應。對于CKD患者，在決定給予堿化尿液治療之前及治療過程中需注意監(jiān)測尿pH值和血電解質(zhì)、碳酸氫根濃度，另外還應注意對其他藥物療效和代謝的影響。

5 維生素C的使用

2020 ACR指南指出，對于痛風患者，無論疾病處于哪個階段，均反對補充維生素C（證據(jù)級別：低）。STAMP等［21］研究結(jié)果顯示，痛風患者使用適當劑量的維生素C（500 mg/d）后并無明顯的降尿酸作用，無論是單獨應用或是聯(lián)合應用別嘌醇，均未明顯增加尿酸排泄。臨床醫(yī)生需注意2020 ACR指南的此條建議僅針對痛風患者，而無癥狀HUA患者可適量增加膳食維生素C攝入量或補充維生素C，但具體劑量仍待進一步研究。過量補充維生素C可能會對降尿酸產(chǎn)生不利影響，且會增加男性腎結(jié)石發(fā)生風險［22］。一項針對HD患者的研究結(jié)果顯示，補充維生素C（250 mg/次，3次/周）8周后，與對照組相比，治療組患者中位血尿酸水平較前明顯下降（P=0.02），但具體機制尚待進一步研究［23］。另外需注意使用不含抗壞血酸氧化酶的試劑進行血尿酸檢測時，維生素C可導致結(jié)果假性降低［24］。

6 其他

2020 ACR指南的其他建議包括：對于符合降尿酸治療指征的患者，痛風發(fā)作時即可開始降尿酸治療，而不是等痛風發(fā)作消退后再開始降尿酸治療（證據(jù)級別：中）。專家組認為，痛風發(fā)作緩解后進行降尿酸治療會增加時間成本，并非所有患者在痛風緩解后會重新就診，患者在痛風發(fā)作期更容易接受降尿酸治療，且有研究顯示痛風發(fā)作期啟動降尿酸治療不會顯著增加痛風發(fā)作的持續(xù)時間或嚴重程度［25］。

對于接受降尿酸治療的患者，推薦持續(xù)降尿酸治療（證據(jù)級別：非常低）。強烈推薦所有接受降尿酸治療的患者達到并維持血尿酸水平lt;6 mg/dl（證據(jù)級別：高）。國內(nèi)指南不建議將血尿酸水平長期控制在lt;180 μmol/L［5-6］。

強烈推薦痛風患者開始進行降尿酸治療的同時進行3～6個月（不少于3個月）的預防性抗炎治療，并密切隨訪，若依然有痛風發(fā)作則酌情延長抗炎治療時間（證據(jù)級別：中）。

7 結(jié)語

近年來HUA和痛風發(fā)病率不斷升高，且有年輕化趨勢，2020 ACR指南根據(jù)新的研究證據(jù)進一步明確了初始降尿酸治療指征，首次提出不建議無癥狀HUA患者接受降尿酸治療，推薦可在急性痛風發(fā)作期啟動降尿酸治療，反對堿化尿液及補充維生素C，回答了降尿酸治療療程等問題，為臨床提供了重要的參考信息。關(guān)于降尿酸治療藥物的選擇，由于種族的不同導致相關(guān)研究結(jié)果存在差異，因此在實際應用中不能完全照搬指南，治療仍需個體化、分層、達標、長期管理。未來仍需更多針對中國人群尤其是特殊人群如CKD患者的高質(zhì)量的循證醫(yī)學研究，同時降尿酸藥物的安全性、新型降尿酸藥物的研發(fā)及使用、痛風發(fā)作的預測指標等問題值得關(guān)注。

作者貢獻：王旭進行文章的構(gòu)思與設計，撰寫文章；羅冬平、茹彥海、郭曉凱進行文獻/資料收集、整理；徐家云負責文章質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2021-01-30；修回日期：2021-04-30）

（本文編輯：毛亞敏）