汪 倩， 朱詩瑤， 陸 笛， 朱 錕， 吳 炯， 全佳麗

（1.上海嘉會國際醫(yī)院檢驗科，上海 200233；2.上海健康醫(yī)學院，上海 201318）

心血管疾病是目前我國居民健康的嚴重威脅之一?！吨袊难懿蟾?018》顯示，2016年，農村和城市的心血管病死亡率分別為309.33/10萬和265.11/10萬，心血管病患者已高達2.9億例[1]。動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）包括急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定型冠心病、缺血性心肌病、缺血性卒中、外周動脈粥樣硬化病等[2]。隨著人口的增長和老齡化，以及生活方式和飲食習慣的變化，ASCVD死亡的絕對數(shù)逐漸升高，目前已成為全世界主要的死亡原因[3]。早在20世紀60年代，學者們就開始尋找標志物來預測心血管疾病的風險，并以此為目標對心血管疾病進行干預。膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）長期以來是諸多心血管疾病風險標志物中的核心。膽固醇（主要是LDL-C）是血管粥樣斑塊中的主要成分，其水平與心血管疾病風險密切相關，且以膽固醇、LDL-C代謝過程為干預目標的藥物[他汀類、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑]的成功研發(fā)更是奠定了其在心血管疾病篩查、防治過程中的基石作用。但僅依靠膽固醇及LDL-C并不能篩查并消除心血管疾病風險。弗明漢心臟研究發(fā)現(xiàn)，有35%的冠心病患者的總膽固醇（total cholesterol，TC）水平正常[4]。另一項對136 905例冠心病住院患者的研究結果顯示，有77%的患者LDL-C水平正常[5]。隨著研究的深入，ASCVD的風險標志物更為多元化，部分更是成為潛在的干預靶點。本文對近年來主要的ASCVD風險標志物的研究進展作一綜述。

1 脂類相關ASCVD風險標志物

1.1 脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]

Lp（a）結構由1個低密度脂蛋白顆粒與載脂蛋白（a）[apolipoprotein（a），apo（a）]共價連接而成，但其對ASCVD危險度的影響與LDL-C無關，是ASCVD的獨立危險因子[6]，對ASCVD風險有中度預測能力[風險比（hazard ratio，HR）為1.50～1.60][7-8]。歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會發(fā)布的《2011年血脂異常管理指南》首次推薦使用Lp（a）作為心血管疾病風險疾病分級標志物[9]。目前，《2019年血脂異常管理指南》中推薦成人應進行Lp（a）的評估[10]。近年來，有研究結果顯示，apo（a）結構中KIV2環(huán)的重復序列及rs 10455872突變會影響Lp（a）水平，但其對ASCVD的危險預示能力低于Lp（a）[10]。由于缺乏降低Lp（a）的藥物，因此尚無法確認降低Lp（a）水平是否有助于降低ASCVD風險。近期有研究顯示，PCSK9抑制劑通過刺激低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）上調，可在降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的同時也降低Lp（a）水平[11]。PCSK9抑制劑可有效降低ASCVD風險[9]，但這一風險的降低是否歸因于Lp（a）還僅是因為LDL仍存在爭議。apo（a）單抗藥物可有效降低Lp（a）水平，但是否能降低ASCVD風險還有待進一步研究證實。

1.2 脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2，Lp-PLA2）

Lp-PLA2主要由炎癥細胞合成，在動脈粥樣硬化病變中由巨噬細胞大量表達[12]。Lp-PLA2通過將氧化型LDL降解成2種有效的促動脈粥樣硬化和血栓形成的中間體（卵磷脂酰膽堿和氧化型非酯化脂肪酸），增強炎癥和氧化，導致內皮功能障礙、泡沫細胞形成、壞死性脂核擴張和纖維帽變薄[13]。Lp-PLA2參與了動脈粥樣硬化的多個階段，是預測冠心病患者預后的良好生物標志物。較高的Lp-PLA2活性或質量與長期心血管事件風險升高獨立相關（HR值分別為1.55、1.62）[14]。2004年，英國葛蘭素史克公司開發(fā)的Lp-PLA2抑制劑將其作為干預靶點[15]，但2013年Ⅲ期臨床實驗失敗使其無法像膽固醇一樣成為心血管疾病防治的核心標志物。美國心臟病學會基金會（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）發(fā)布的《2010無癥狀成人心血管風險評估指南》建議：可考慮對中等風險的無癥狀成人進行Lp-PLA2檢測，以進一步評估心血管事件的風險[16]。2011年，AHA/美國卒中協(xié)會發(fā)布的《卒中一級預防指南》建議：檢測Lp-PLA2可識別卒中高風險患者[14]。歐洲心臟病學學會發(fā)布的《2012心血管疾病預防臨床實踐指南》建議：急性動脈粥樣硬化血栓事件復發(fā)的高風險患者可檢測Lp-PLA2水平，以進一步評估復發(fā)風險[17]。我國發(fā)布的《脂蛋白相關的磷脂酶A2臨床應用中國專家建議》中將Lp-PLA2作為預測冠心病及缺血性腦卒中的生物標志物[18]。

2 激素相關ASCVD風險標志物

2.1 雌激素

絕經前女性的ASCVD發(fā)病率低于同年齡男性，而絕經后ASCVD的發(fā)病率和嚴重程度均有所升高，這一現(xiàn)象提示ASCVD發(fā)病率至少部分與雌激素有關[19]。CRANDALL等[20]對子宮切除女性冠心病患者的研究結果顯示，雌激素對于ASCVD有保護作用（調整后的HR值分別為0.61、0.74）。ROSSOUW等[21]的研究結果顯示，女性接近絕經期時接受激素補充治療可以降低冠心病的發(fā)生風險。在關于女性心血管疾病預防的指南中強調，激素替代療法和雌激素受體調節(jié)劑可用于預防心血管疾病[22]。雌激素對于心血管的保護作用通過多種機制實現(xiàn)，主要是雌激素與血管內皮中的受體結合，從而對血管壁、內皮和平滑肌產生作用，通過釋放血管活性介質、促進動脈血管舒張、調節(jié)炎癥過程、調節(jié)全身脂質代謝和氧化應激平衡來保護心血管[23]。

2.2 脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）

DHEA是一種類固醇類激素，DHEAS是其在體內的主要存在形式。血液循環(huán)中90%的DHEAS來自腎上腺皮質網狀帶，由腎上腺皮質中的前體——膽固醇合成。正常人在7歲后DHEAS水平會逐漸升高，30歲后開始逐漸下降。在心血管系統(tǒng)中，DHEA通過調節(jié)膜電位值和離子通道、氧化應激、細胞增殖和凋亡、信號傳導等過程來發(fā)揮其有益作用[24]。OHLSSON等[25]的研究結果顯示，低血漿DHEAS水平與心血管疾病風險升高、ASCVD發(fā)病率、冠狀動脈疾病或動脈粥樣硬化血管疾病有關，低水平DHEAS與心血管疾病的HR值為1.61。MANNELLA等[26]的研究結果顯示，DHEA與DHEAS可作為預防心血管疾病的一級預防用藥，還可作為治療和預防心血管疾病復發(fā)的常用治療藥物。

3 炎癥相關ASCVD風險標志物

3.1 高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎癥和組織損傷的敏感標志物，近年來其臨床應用已擴展至心血管疾病。動脈粥樣血栓形成除脂質積聚外，還表現(xiàn)為一種慢性炎癥過程。低水平升高的CRP反映了這一炎癥過程。多項前瞻性流行病學研究結果顯示，hs-CRP可用于預測心血管疾病風險（HR值為1.08～4.30）[27-28]。另外，CRP水平還可預測穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、經皮血管成形術及急性冠狀動脈綜合征急救患者復發(fā)性缺血和死亡的風險[29]。在CANTOS試驗中，有既往心肌梗死史和CRP升高的患者采用白細胞介素（interleukin，IL）-1β單克隆抗體減輕炎癥后，hs-CRP水平降低，非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡的風險也同時降低（HR=0.85，95%可信區(qū)間為0.74～0.98）[30]。膽固醇聯(lián)合hs-CRP可以提升ASCVD的風險預測價值[27]。在弗雷明漢心臟研究中，當CRP聯(lián)合傳統(tǒng)危險因子（如年齡、吸煙、高血壓等）時，總心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的凈重分類指數(shù)改善了5.6%[31]。但CRP在ASCVD中的作用尚未被闡明，還需進一步研究。

3.2 IL-6

IL-6是由單核/巨噬細胞、內皮細胞等多種細胞產生的細胞因子，是炎癥反應的重要介質，主要負責調解脂質代謝和炎癥細胞浸潤[32]，IL-6可以刺激血管活性物質的釋放，誘導纖維蛋白原的分泌和CRP的生成[33]。ZAMANI等[34]的研究結果顯示，IL-6可促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和破裂。另外，IL-6還可用于預測男性和女性健康者未來的血管疾病風險[35-36]。Meta分析結果顯示，IL-6每升高1個標準差（s），未來血管事件的發(fā)生風險將增加25%[相對危險度（relative risk，RR）=1.25][37]。托珠單抗能夠抑制IL-6與其受體的結合，從而阻斷信號轉導，降低炎癥反應[38]，但托珠單抗在ASCVD中的作用仍需進一步研究。

4 營養(yǎng)相關ASCVD風險標志物

4.1 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Hcy是一種含巰基的氨基酸，不參與蛋白質合成，由蛋氨酸代謝產生。血漿Hcy水平取決于蛋氨酸代謝酶的遺傳改變或維生素B12、維生素B6及葉酸水平[39]。Hcy通過不同的機制影響機體內環(huán)境的平衡，以促進血小板黏附、增強凝血因子活性等多種方式參與ASCVD的病理、生理過程[40]。高Hcy血癥已成為心血管疾病的獨立危險因素，高水平Hcy（＞15 μmol/L）可有效預測ASCVD的發(fā)生風險（HR=1.79）[41]。Meta分析結果顯示，在初級預防中，通過補充葉酸降低Hcy水平，可有效降低卒中風險[42]。也有學者認為，盡管總Hcy水平降低了，但在很大程度上未能確定補充維生素對心血管疾病風險的積極影響[43]。因此使用葉酸治療是否能有效降低ASCVD發(fā)生風險還需進一步驗證。

4.2 紅細胞脂肪酸Omega-3（omega-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）指數(shù)

ω-3 PUFA是指紅細胞中的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）占總脂肪酸的百分比。經過2年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，每周攝入量300 g左右油性魚類的患者全因死亡率降低了29%，缺血性心臟病死亡率降低了32%[44]。ω-3 PUFA可以阻止粥樣斑塊的形成，有助于斑塊的穩(wěn)定[45]。HARRIS等[46]通過10項隊列研究，發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA指數(shù)的HR值為0.85，由此估計當ω-3 PUFA指數(shù)為4%～8%時可使致命的冠心病風險降低約30%。當使用含0.9～2.8 g EPA-DHA的魚油膠囊治療后，由心臟原因導致的死亡率降低了20%[比值比（odds ratio，OR）=0.80][47]。美國心臟協(xié)會飲食指南中建議冠心病患者每天服用1 000 mg EPA和DHA[48]，同時建議無冠心病的人應每周吃2頓魚，相當于每天攝入500 mg EPA和DHA，這樣可有效降低ASCVD的死亡率[49]。

4.3 維生素D

維生素D是一種類固醇激素，其衍生物1，25-二羥基維生素D[1，25-hydroxyvitamin D，1，25（OH）2D]及骨化三醇可與維生素D結合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結合[50]。維生素D可抑制炎癥的發(fā)生，1，25（OH）2D3可降低多種炎癥細胞因子的表達，包括腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-1和IL-8[51-52]，從而降低動脈粥樣硬化的發(fā)生率。早在1990年，SCRAGG等[53]就發(fā)現(xiàn)，具有較高維生素D水平的人群的心肌梗死發(fā)生率明顯降低（OR=0.43）。在芬蘭的一項對6 219名無心血管疾病的男性和女性的研究中，25-羥基維生素D水平最高的20%的人其心血管疾病死亡的調整風險降低了24%（HR=0.76）[54]。但有研究結果顯示，補充維生素D不能顯著降低ASCVD的死亡率（RR=0.84），且其他將心血管事件列為“安全終點”的補充試驗并未報告發(fā)病率顯著降低或升高[55-56]。因此，維生素D在ASCVD患者中的作用還需進一步研究。

5 總結

隨著現(xiàn)代社會生活水平的進一步提高，可以預見ASCVD的發(fā)病風險會進一步升高。檢測相關生物標志物有助于更全面地評估心血疾病風險，且部分生物標志物與潛在的藥物治療靶點相關，可能有助于治療人群的選擇和治療效果的評價（表1）。合理選擇生物標志物可為ASCVD的防治提供幫助。

表1 心血管疾病風險標志物的HR值及干預靶點