陸晨雅 徐書杭 劉超

甲狀腺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的常見腫瘤，主要是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，尤其是乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)，其發(fā)病率總體隨年齡上升而呈增高趨勢(shì)。一般多認(rèn)為年齡與甲狀腺癌預(yù)后相關(guān)，年齡越大，預(yù)后越差。目前，老年人群的甲狀腺癌管理未予足夠重視。老年人群甲狀腺癌的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)都與普通成人有所不同，尤其是老年人基礎(chǔ)疾病多，預(yù)后差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)抑制治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高，這些都決定了老年人甲狀腺癌管理的難度顯著高于普通成人。管理老年甲狀腺癌病人時(shí)，如何權(quán)衡治療決策的利弊是臨床難點(diǎn)。在指南與共識(shí)大量涌現(xiàn)的今天，關(guān)于老年甲狀腺癌的規(guī)范性診治，迄今尚無(wú)權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)意見和建議。本文結(jié)合近年來(lái)的相關(guān)研究，分析老年甲狀腺癌的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)，總結(jié)其診斷與治療，以期提升臨床醫(yī)師對(duì)老年甲狀腺癌的規(guī)范性管理水平。

1 流行病學(xué)

近30年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)總體呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]，且發(fā)病率、死亡率與年齡顯著相關(guān)。來(lái)自國(guó)內(nèi)外的研究均表明，雖然各年齡段的甲狀腺癌發(fā)病率均在增長(zhǎng)，但其根據(jù)年齡分布呈現(xiàn)倒U型曲線，50～54歲是發(fā)病高峰，隨著年齡的逐漸增長(zhǎng)，發(fā)病率顯著降低[2-3]。雖然老年人群甲狀腺癌發(fā)病率逐漸降低，但死亡率卻顯著上升。國(guó)內(nèi)的研究顯示，隨著年齡的增大，甲狀腺癌的死亡率顯著增高，尤其是70歲以上的病人，峰值是80～84歲[3]。總體而言，老年人甲狀腺癌的發(fā)病率逐漸降低，但死亡率逐漸增高。

2 臨床特點(diǎn)

老年人甲狀腺癌具有DTC占比降低、分化程度低和腫瘤分期差的特點(diǎn)。普通成人中最常見的甲狀腺癌病理類型是PTC，約占甲狀腺癌的80%～85%，其次是濾泡狀癌，約占10%～15%。隨著年齡增長(zhǎng)，甲狀腺癌的病理組織類型的分布出現(xiàn)變化，PTC的比例下降，而其他類型的腫瘤比例上升。Girardi等[4]分析了596例成人甲狀腺癌發(fā)現(xiàn)，在各年齡段中，≥65歲甲狀腺癌病人的PTC占比最低(71.9%)，而濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌的比例較高(分別為12.3%、5.6%、7.8%)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，年輕個(gè)體的腫瘤表現(xiàn)出更具侵襲性的特征，如血管、包膜浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，但包膜浸潤(rùn)、甲狀腺外侵犯和血管浸潤(rùn)的發(fā)生率呈現(xiàn)U型曲線，當(dāng)年齡>70歲時(shí)，各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究分析了8899例DTC病人，發(fā)現(xiàn)≥65歲的甲狀腺癌病人的腫瘤體積較年輕病人更大，甲狀腺外侵犯更多，Ⅳ期的病人比例更高[5]。另一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究證實(shí)，≥65歲的甲狀腺癌病人腫瘤進(jìn)展程度更高[6]?？梢?，老年甲狀腺癌病人的總體特點(diǎn)表現(xiàn)為腫瘤體積更大，腫瘤分化程度更低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移程度更高，其疾病分期更高，這些均與預(yù)后更差有關(guān)。

3 診斷和評(píng)估

老年人群的甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的診斷、評(píng)估總體與普通成人無(wú)異。但在具體臨床實(shí)踐中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。首先，老年人群同樣應(yīng)避免甲狀腺癌的過度篩查，對(duì)無(wú)癥狀病人一般不推薦進(jìn)行篩查，包括超聲和細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC)。其次，在進(jìn)行活檢時(shí)，應(yīng)注意評(píng)估老年人是否因心腦血管疾病使用抗凝藥物，避免出血，尤其是進(jìn)行粗針活檢前[7]。第三，來(lái)自包括本中心在內(nèi)的多個(gè)研究均表明，BRAFV600E突變檢測(cè)對(duì)PTC的診斷具有較好的特異性[8]，但應(yīng)注意部分甲狀腺未分化癌亦可存在BRAFV600E突變，后者進(jìn)展快，死亡風(fēng)險(xiǎn)極高，應(yīng)注意合理解讀分子檢測(cè)結(jié)果。第四，老年人甲狀腺癌進(jìn)展程度高，在明確甲狀腺癌后應(yīng)注意評(píng)估可能的頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。

4 干預(yù)治療

4.1 積極觀察(active surveillance, AS) 考慮到PTC的發(fā)病率高、死亡率低、進(jìn)展緩慢等特點(diǎn)，已有多個(gè)中心對(duì)低危PTC尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)實(shí)施AS，即診斷后不立即手術(shù)而轉(zhuǎn)為積極地觀察病情變化，直至疾病出現(xiàn)明顯進(jìn)展后轉(zhuǎn)為手術(shù)。日本Ito等[9]對(duì)1235例低危PTMC病人進(jìn)行了為期平均75個(gè)月(18～227個(gè)月)的隨訪，通過腫瘤增大、出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和進(jìn)展為臨床疾病(最大直徑≥12 cm、新的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)出現(xiàn))來(lái)評(píng)估腫瘤進(jìn)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增大，腫瘤進(jìn)展的發(fā)生率降低，≥60歲組老年病人腫瘤增大、新轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)出現(xiàn)、進(jìn)展為臨床疾病的發(fā)生率分別為2.2%、0.4%、1.6%，顯著低于其他年齡組。最近一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果佐證了該研究結(jié)果，>40歲人群PTMC腫瘤增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)均較年輕群體降低[10]。因此，老年人群低危PTMC的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低于普通成年人群，可能更適合AS。Ito等[9]還進(jìn)一步分析了老年人群PTMC進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，其中腫瘤直徑≥9 mm是疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Tuttle等[11]觀察了低危PTC進(jìn)行AS期間的腫瘤體積動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積的倍增時(shí)間為2.2年，體積增加超過50%的平均時(shí)間為22.9個(gè)月;在直徑增加超過3 mm之前8.2個(gè)月即可發(fā)現(xiàn)體積增加超過50%。超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三維直徑能夠早期識(shí)別腫瘤生長(zhǎng)。超聲監(jiān)測(cè)體積變化是觀察甲狀腺癌進(jìn)展的好方法。

根據(jù)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心推薦的AS的最佳策略，AS的可行性需要從腫瘤/頸部超聲特征、病人特征、醫(yī)療團(tuán)隊(duì)特征3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估[12]。病人特征中年齡>60歲是AS理想特征之一，其他理想條件包括評(píng)估為低危PTMC，豐富的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)，病人主觀愿意、依從性高、存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。由于老年人群甲狀腺癌死亡率高的特點(diǎn)，結(jié)合其臨床特點(diǎn)，選擇AS時(shí)應(yīng)注意排除某些高危特征,如腫瘤體積大、腺外侵犯、病理學(xué)高危亞型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。啟動(dòng)AS，初始觀察周期為3～6個(gè)月為宜，后可根據(jù)病情決定隨訪周期[13]。一旦出現(xiàn)病情進(jìn)展，綜合評(píng)估病情，及時(shí)決定是否轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。

4.2 熱消融治療 熱消融已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療，包括肝癌、腎癌和骨癌以及乳腺和頭頸部軟組織腫瘤。熱消融也被探索性地用于治療低危PTMC，國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)中心就其治療的有效性和安全性開展了系統(tǒng)研究。2020年，中國(guó)的專家共識(shí)就PTMC消融的適應(yīng)證和禁忌證作出了詳細(xì)規(guī)范[14]。目前，應(yīng)用于甲狀腺良惡性腫瘤消融的治療方式共有4種，分別是激光消融(LA)、射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、高能聚焦超聲。一項(xiàng)納入了11篇文獻(xiàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，RFA后PTMC平均體積減少率最高(99.3%)，其次是MWA(95.3%)和LA(88.6%)[15]。PTMC消融灶消失的合并發(fā)生率為57.6%，總體并發(fā)癥和主要并發(fā)癥的合并發(fā)生率分別為3.2%和0.7%，且各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與手術(shù)相比，MWA并發(fā)的一過性或永久甲狀腺功能減退、一過性甲狀旁腺功能減退、聲音嘶啞、吞咽困難明顯減少，住院和手術(shù)時(shí)間縮短，醫(yī)療費(fèi)用減少，甲狀腺相關(guān)生活質(zhì)量提高[16-18]。另一項(xiàng)Meta分析顯示，熱消融后的腫瘤復(fù)發(fā)率較低，RFA、MWA和LA后的局部復(fù)發(fā)率(包括腺內(nèi)復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)分別為0.01%、0.85%和1.87%[19]。老年人群通常基礎(chǔ)健康狀況差，低危PTMC者更適合AS，熱消融可能更具有一定應(yīng)用價(jià)值。但應(yīng)注意，老年甲狀腺癌病人分化程度低、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，因此消融術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估腫瘤殘留、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 手術(shù) 目前，手術(shù)仍然是甲狀腺癌治療的傳統(tǒng)一線治療方案，但老年甲狀腺癌病人是否實(shí)施手術(shù)治療以及手術(shù)方式的選擇，需要建立在綜合的疾病嚴(yán)重度和預(yù)后評(píng)估的基礎(chǔ)之上。

高齡病人接受手術(shù)的預(yù)后更差。一項(xiàng)Meta分析研究了年齡對(duì)甲狀腺癌全切術(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)>60歲老年人群較年輕病人來(lái)說，無(wú)病生存期更短，總體生存率更低，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。手術(shù)方式的變更似乎對(duì)老年人群的獲益有限。對(duì)美國(guó)SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫(kù)中年齡≥66歲的T1N0M0 PTC病人的治療方式分析顯示，接受全甲狀腺切除和腺葉切除的病人分別占65.4%和29.0%，有5.6%的病人在腺葉切除后再次行全甲狀腺切除，另外還有33.4%的病人接受了術(shù)后131碘(131I)治療。5年和10年期疾病特異生存率分別為98.9%和98.3%，并且全甲狀腺切除和131I治療與疾病特異生存率無(wú)關(guān)。雖然全甲狀腺切除似乎并不能給老年甲狀腺癌病人帶來(lái)疾病特異生存率獲益，但卻更受青睞。從1996～2011年，接受腺葉切除的病人比例從54%降至23%，而接受全甲狀腺切除者從40%增加至71%[21]。這可能與老年甲狀腺癌的臨床特征及其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能更大有關(guān)。因此，只有在明確DTC的診斷、腫瘤體積較小、病人基礎(chǔ)條件較差時(shí)，考慮腺葉切除。

5 術(shù)后管理

5.1 術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè) 與普通成人類似，血清學(xué)標(biāo)志物和影像學(xué)方法常被用來(lái)監(jiān)測(cè)DTC術(shù)后疾病進(jìn)展。血清學(xué)標(biāo)志物包括甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，影像學(xué)方法以超聲為主，放射性碘顯像、CT、MRI、PET-CT等為輔。治療反應(yīng)的評(píng)估主要依靠Tg。通過觀察DTC術(shù)后或131I治療后血清Tg和(或)TgAb的變化趨勢(shì)來(lái)評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺全切術(shù)后TSH抑制下Tg水平>0.2 ng/mL、刺激后Tg水平>2 ng/mL、腺葉切除術(shù)后非刺激下血清Tg水平持續(xù)升高，應(yīng)行診斷性成像檢查[22]。

5.2 術(shù)后131I治療 老年人群的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與普通成人無(wú)異，選擇131I治療的適應(yīng)證亦類似。131I治療通常應(yīng)用于復(fù)發(fā)中高危型的DTC病人?？紤]到老年人群減弱的腎功能對(duì)131I清除的影響，放射性碘的治療劑量需根據(jù)年齡進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。對(duì)行131I輔助治療，一般不必減少治療劑量，但治療轉(zhuǎn)移性病灶需大劑量131I時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)減少劑量。

5.3 TSH抑制治療 美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)推薦，DTC術(shù)后低、中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的TSH控制目標(biāo)分別為0.5～2.0 mIU/L、0.1～0.5 mIU/L、<0.1 mIU/L[23]。隨訪期，應(yīng)根據(jù)治療反應(yīng)建立動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，制定合適的TSH抑制目標(biāo)。同時(shí)，應(yīng)結(jié)合TSH抑制的風(fēng)險(xiǎn)，如老年、更年期、骨質(zhì)疏松、房顫，適當(dāng)調(diào)整TSH抑制目標(biāo)。其中，老年人群的TSH抑制目標(biāo)總體較普通成人放寬。近幾年的研究表明，對(duì)于低危DTC病人來(lái)說，TSH抑制的獲益較為有限。研究表明，TSH水平(<0.5、0.5～1.9、2.0～4.4和≥4.5 mIU/L)并不會(huì)影響短期內(nèi)(5年)DTC病人的無(wú)復(fù)發(fā)生存率[24]。進(jìn)一步根據(jù)腫瘤大小和是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行的亞組分析發(fā)現(xiàn)，TSH水平同樣不影響復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于腺葉切除術(shù)病人對(duì)TSH抑制治療反應(yīng)的研究顯示，無(wú)論病人是否接受TSH抑制治療，2組之間的無(wú)病生存率、治療反應(yīng)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。

另一方面，TSH抑制增加老年病人心血管疾病和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，DTC術(shù)后TSH<0.35 mIU/L的老年病人心律失常的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。通過長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，TSH <0.1μU/mL的女性病人的骨小梁評(píng)分顯著降低[26]。Mazziotti等[27]發(fā)現(xiàn)，TSH<1.0 mIU/L和治療病程與女性病人的任意部位的骨質(zhì)疏松獨(dú)立相關(guān)，且TSH<0.5 mIU/L病人的椎體骨折發(fā)生率顯著高于0.5～1 mIU/L和>1 mIU/L的病人。因此，對(duì)老年DTC病人更需評(píng)估術(shù)后甲狀腺激素治療對(duì)心血管及骨骼系統(tǒng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)放寬TSH控制目標(biāo)。對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危的老年病人，可能僅需甲狀腺激素替代治療。

5.4 評(píng)估和預(yù)后 DTC病人的術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及治療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)評(píng)估。老年DTC病人預(yù)后較年輕DTC病人差。研究表明，<55歲和≥55歲的病人的10年無(wú)病生存率(DSS)分別為99%和93%，多因素分析顯示,后者的癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)是前者的1.89倍[28]。對(duì)1235例PTMC病人回顧性研究表明，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與病人年齡呈負(fù)相關(guān)，頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率>0.5和腫瘤直徑>5 cm是≥65歲老年P(guān)TC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。而老年DTC病人一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，腫瘤特異性死亡率可達(dá)20%[30]。

6 總結(jié)

老年人群甲狀腺癌總體存在“高低”現(xiàn)象，即發(fā)病率降低、DTC比例降低、分化程度低，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、復(fù)發(fā)率高、腫瘤分期高、死亡率高。評(píng)估老年病人甲狀腺結(jié)節(jié)與腫瘤時(shí)，需要格外關(guān)注結(jié)節(jié)病理類型、局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。治療時(shí)應(yīng)結(jié)合病人的基礎(chǔ)狀況評(píng)估選擇合理的治療方式。總體而言，手術(shù)仍是傳統(tǒng)一線選擇。部分低危PTMC老年病人可能適合積極監(jiān)控和熱消融，但適應(yīng)證和療效仍需更大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察證實(shí)。TSH抑制治療被廣泛用于DTC術(shù)后，但在老年人群中的獲益與風(fēng)險(xiǎn)更應(yīng)仔細(xì)評(píng)估。