周 超 張 寧 何婷婷 王 葽 張晶晶 付雙楠 王 宣 宮 嫚 李 筠

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部中醫(yī)肝病科 (北京， 100039)

乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭是臨床常見(jiàn)的危重疾病，是我國(guó)最常見(jiàn)的慢加急性肝衰竭類型，具有病死率高、內(nèi)科治療手段有限等特點(diǎn)[1,2]。中醫(yī)將其歸屬“急黃”“瘟黃”等范疇[3]，《黃帝內(nèi)經(jīng)》等醫(yī)籍詳細(xì)記錄了對(duì)于該類疾病的認(rèn)識(shí)及特色的治療方法，圍繞“辨證施治”為核心的中醫(yī)藥個(gè)體化治療方案在阻斷疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。兩項(xiàng)多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療可以有效降低乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭的病死率[4-6]?！氨孀C施治”的“證”，即證型，是通過(guò)傳統(tǒng)的“望、聞、問(wèn)、切”四診合參總結(jié)而來(lái)的，是疾病某一階段呈現(xiàn)的病理特征、病機(jī)的高度概括，體現(xiàn)疾病現(xiàn)階段最核心的問(wèn)題。不同證型代表疾病的不同表型，一種證型即是某群體在同一疾病狀態(tài)下具有的共性特征，探索不同證型之間的異同點(diǎn)將有助于判別證型，通過(guò)客觀標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)辨證分型。本研究擬對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭濕熱瘀黃證與氣虛瘀黃證人群的臨床特征進(jìn)行差異性分析，以尋找兩種證型在人口學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、并發(fā)癥及細(xì)胞因子方面的不同點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 以2012年12月至2014年12月入組重大專項(xiàng)“慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究”中的乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭濕熱瘀黃證或氣虛瘀黃證患者為研究對(duì)象，共513例，其中濕熱瘀黃證384例，氣虛瘀黃證129例。所有病例來(lái)源于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心(原解放軍第302 醫(yī)院)、 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院、成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心、深圳市中醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、杭州市西溪醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院、上海公共衛(wèi)生臨床中心、天津市第二人民醫(yī)院、吉林省肝膽病醫(yī)院及沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院等18 家單位。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 慢加急性肝衰竭及分期的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝衰竭診療指南》[7]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《黃疸診療指南》[8]，由課題組專家委員會(huì)共同制定[4]。①濕熱瘀黃證。主癥：a.起病急驟，身目發(fā)黃，尿黃，小便不利或自利；b.皮膚瘙癢，痞滿，或口苦泛惡；c.舌苔黃膩或舌質(zhì)紫暗，瘀斑瘀點(diǎn)，舌下脈增粗延長(zhǎng)。次癥：a.口渴但飲水不多；b.便秘或大便不調(diào)；c.衄血，或皮膚瘀斑；d.脅下痞塊；e.舌苔薄白或薄黃或少苔，脈弦滑或弦數(shù)或弦。辨證要求：主癥3項(xiàng)，或主癥2項(xiàng)加次癥2項(xiàng)，脈象基本符合。②氣虛瘀黃證。主癥：a.起病較急，身目發(fā)黃，小便色黃，面色晦暗；b.乏力，納差；c.舌質(zhì)暗紅或淡胖有齒痕。次癥：a.腹脹便溏或飲冷則瀉，惡心嘔吐；b.頭身困重，口干不欲飲或口苦；c.朱砂掌，蜘蛛痣，或脅下痞塊；d.苔白或白膩或白滑，脈弦或弦滑或沉遲。辨證要求：主癥2項(xiàng)，加次癥2項(xiàng)，舌脈基本符合。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有慢性乙型肝炎或代償期乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)疾病者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②其他病因(包括自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲(chóng)性)導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭；③妊娠或哺乳期婦女；④原發(fā)性肝癌患者；⑤合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者以及難以戒除的吸毒者；⑥抗HIV陽(yáng)性者；合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨細(xì)胞病毒、EB病毒等其他嗜肝病毒感染者；⑦近3個(gè)月內(nèi)曾參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 細(xì)胞因子檢測(cè)與數(shù)據(jù)管理 73例濕熱瘀黃證，35例氣虛瘀黃證因缺少標(biāo)本或標(biāo)本不合格未能進(jìn)行細(xì)胞因子檢測(cè)。研究對(duì)象簽署知情同意后留取血液標(biāo)本，所有標(biāo)本均置于-80℃條件下儲(chǔ)存，經(jīng)冷鏈運(yùn)輸至上海艾迪康檢測(cè)中心進(jìn)行批量統(tǒng)一檢測(cè)。第三方監(jiān)察機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究數(shù)據(jù)提取及管理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)定量資料采用四分位數(shù)表示，定性資料采用例數(shù)(%)表示。定量資料組間比較采用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或非參數(shù)檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)。定性資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用二元Logistics回歸分析兩種證型相關(guān)的獨(dú)立影響因素，進(jìn)入方程的變量依據(jù)單因素篩選結(jié)果(P<0.01)，運(yùn)用逐步前進(jìn)法。所有數(shù)據(jù)采用SPSS IBM 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 兩種證型患者的人口學(xué)特征比較 乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭氣虛瘀黃證患者的平均年齡高于濕熱瘀黃證(P<0.05)；兩種證型患者在性別、民族、吸煙、飲酒、合并糖尿病或高血壓病方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 兩種證型患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

2.3 兩種證型患者的并發(fā)癥比較 見(jiàn)表3。

2.4 兩種證型患者的細(xì)胞因子比較 見(jiàn)表4。

2.5 證型相關(guān)因素的Logistics回歸分析 Logistics回歸分析結(jié)果顯示患者年齡、球蛋白水平、血紅蛋白水平是氣虛瘀黃證和濕熱瘀黃證的獨(dú)立影響因素。與濕熱瘀黃證患者相比較，年齡大、低水平的球蛋白及血紅蛋白患者更傾向于氣虛瘀黃證，見(jiàn)表5。

表1 人口學(xué)特征比較

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在兩種證型患者中的比較

3 討論

中醫(yī)將慢加急性肝衰竭的病機(jī)歸結(jié)于“濕、熱、瘀、毒、虛”，其病情具有復(fù)雜多變的特點(diǎn)[3]。國(guó)家重大專項(xiàng)“十一五”、“十二五”為期10年的研究，梳理了乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭的證候演變規(guī)律，總結(jié)出疾病進(jìn)程中具有多種病理產(chǎn)物相互影響并同時(shí)存在的情況，由此確立了兩種核心證侯，即濕熱瘀黃、氣虛瘀黃證[9,10]。臨床認(rèn)為濕熱瘀黃證以實(shí)證為主，側(cè)重標(biāo)實(shí)，而氣虛瘀黃證兼有本虛的表現(xiàn)，兩者主要依靠癥狀及舌苔脈象來(lái)判定，具有一定的局限性。對(duì)兩種證型在癥狀、舌脈等疾病表型以外的客觀數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可能有助于臨床辯證的客觀化。本研究以上述兩種證型的乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者為主要研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氣虛瘀黃證人群的平均年齡高于濕熱瘀黃證人群；濕熱瘀黃證患者的谷丙轉(zhuǎn)移酶、谷草轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶顯著高于氣虛瘀黃證，提示濕熱瘀黃證患者的肝臟炎癥更為突出；氣虛瘀黃證患者血清球蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于濕熱瘀黃證，反映氣虛瘀黃證具有一定的機(jī)體損耗特點(diǎn)。氣虛瘀黃證患者合并有腹水、低鈉血癥、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的比例顯著高于濕熱瘀黃證患者，提示氣虛瘀黃證人群由于“正氣虧虛”易于感受外源性或內(nèi)源性邪氣的侵襲，導(dǎo)致病情生變。對(duì)部分病例兩證型間的細(xì)胞因子進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)氣虛瘀黃證患者的血清IL-4水平高于濕熱瘀黃證。上述結(jié)果表明乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的氣虛瘀黃證及濕熱瘀黃證在年齡、部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、并發(fā)癥等方面存在差異性特征，揭示了兩種證型除“望、聞、問(wèn)、切”四診資料以外的臨床特點(diǎn)的異同點(diǎn)。與濕熱瘀黃證相比而言，年齡大、低水平球蛋白和血紅蛋白的患者更偏向于氣虛瘀黃證，依據(jù)上述特點(diǎn)可能有助于臨床醫(yī)師甄別證型。

有研究顯示乙型肝炎相關(guān)的中醫(yī)辨證分型與疾病分期、肝纖維化指標(biāo)、肝臟病理特征、超聲血流動(dòng)力影像均存在一定相關(guān)[11-14]，同時(shí)也有研究表明部分生化指標(biāo)或分子標(biāo)志物可能對(duì)于判斷乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭的中醫(yī)證候具有一定的參考價(jià)值[15,16]，借助蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多種手段可以發(fā)現(xiàn)不同證型的表達(dá)差異，但從實(shí)現(xiàn)證型的客觀判斷標(biāo)準(zhǔn)的角度而言都存在一定的難度?！耙?jiàn)癥知證”是中醫(yī)認(rèn)識(shí)證型的主要方式，在四診獲取癥狀的基礎(chǔ)上融入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢測(cè)指標(biāo)，可能有助于客觀而直接掌握證型，但如何將兩者結(jié)合需要更加深入的研究。

表3 兩種證型患者的并發(fā)癥比較 例(%)

表4 兩種證型患者的細(xì)胞因子比較

表5 兩種證型的獨(dú)立影響因素

篩選進(jìn)入方程的變量包括年齡、谷丙轉(zhuǎn)移酶、谷草轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腹水、低鈉血癥、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。

致謝：本研究涉及合作單位及其主要負(fù)責(zé)人如下。孫克偉，湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；張振剛，華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院；李瀚旻，湖北省中醫(yī)院；李秀惠，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院；楊宏志，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院；李芹，福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院；王林，成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心；周小舟，深圳市中醫(yī)院；毛德文，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；過(guò)建春，杭州市西溪醫(yī)院；卓蘊(yùn)慧，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院；王憲波，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院；鄧欣，深圳市第三人民醫(yī)院；王介非，上海公共衛(wèi)生臨床中心；曹武奎，天津市第二人民醫(yī)院；張淑琴，吉林省肝膽病醫(yī)院；張明香，沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院。