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1.河南大學第一附屬醫(yī)院兒科，河南開封 475000；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科，河南鄭州 450000

巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）是自身免疫性疾病的特殊并發(fā)癥，因與家族性和病毒相關性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥有十分相似的臨床免疫學及病理生理現象，目前歸類于繼發(fā)性噬血細胞綜合征范疇[1]，臨床上，MAS患者表現為持續(xù)高燒、全血細胞減少、肝脾腫大、肝功能損傷、神經系統(tǒng)損害、凝血功能異常和鐵蛋白水平急劇升高等，骨髓穿刺可見分化良好的巨噬細胞噬血現象[2]。目前，兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）并發(fā)巨噬細胞活化綜合征（SLEMAS）的病例少見報道，現將1例SLE-MAS患兒診治過程、隨訪及相關文獻分析報道如下。

1 臨床資料

患兒女，7歲，體重21 kg，因“間斷發(fā)熱1月”于2019年9月30日入鄭州大學第一附屬醫(yī)院，體溫38.2℃～39℃，伴面部紅斑。外院查類風濕因子（RF）697 IU/mL，抗核抗體1:320，抗dsDNA 陽性，紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、肝酶升高，給予丙種球蛋白1 g/（kg·d）×3 d、甲潑尼龍針×3 d（具體計量不詳）及抗感染等藥物治療，體溫控制不佳，患兒既往史、家族史無特殊。入院查體：雙側面頰部可見蝶形紅斑，雙側頸部淋巴結腫大，最大約15 mm×10 mm，無壓痛，肝臟肋下5 cm，脾臟肋下4 cm，無壓痛，余查體未見明顯異常。

入院后完善免疫學檢查：RF-IgM型100.11 U/mL，RA33 抗體68.1 IU/mL，抗核抗體1∶320，抗MCV56.77 IU/mL，抗dsDNA 抗體767.0 IU/mL，抗核小體抗體及pANCA 陽性（+），CoombC3 抗體陽性（+）；病原學：支原體滴度1∶320，EBV-IgG、CMV-IgG 陽性，T-SPOT 陰性；腎小管功能：NAG25 IU/L，尿RBP 2.8 mg/L；尿常規(guī)：蛋白弱陽性；凝血六項、腎功能、電解質等無明顯異常（余檢驗結果見表1）；骨髓及外周血涂片示：部分紅細胞呈緡錢狀排列；胸部CT 示：左肺下葉輕度炎癥，雙側腋窩下多發(fā)腫大淋巴結；腹部彩超示：肝脾稍大；腦MRI、心臟、泌尿系彩超未見異常；腎臟穿刺示：輕度系膜增生性狼瘡腎炎（Ⅱ型LN）。診斷：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡；②Ⅱ型LN。

患兒入院后暫給予抗感染及對癥治療，排除禁忌癥后于第3 天開始小劑量激素應用，患兒仍有持續(xù)發(fā)熱，查體無特殊變化，于第9天（D9）復查相關指標（表1），據SLE 合并MAS的初步診斷指南（表2），考慮合并MAS，給予甲潑尼龍針[15 mg/（kg·d）]沖擊3 d（D12），患兒仍有發(fā)熱，給予丙球蛋白（10 g×3 d）及甲潑尼龍針[4 mg/（kg·d）×4 d]（D16），患兒體溫降至正常，激素逐漸減量至1.5 mg/（kg·d），期間動態(tài)監(jiān)測患兒實驗室指標變化（表1），共治療20 d（D20），患兒未再發(fā)熱、皮疹較前消退，實驗室指標明顯好轉，給予辦理出院。出院后規(guī)律復診（1次/個月），共隨訪3個月，患兒SLE 無活動，SLEDAI評分2分，血尿常規(guī)、CRP、血沉、肝腎功能、免疫球蛋白等未見明顯異常，激素逐漸減量至1 mg/（kg·d），規(guī)律應用羥氯喹、鈣劑等藥物。

表1 SLE 并發(fā)MAS患兒實驗室檢查結果

表2 MAS 相關診斷指南

2 討論

目前MAS的確切發(fā)病機制尚不完全清楚，研究表明T淋巴細胞和分化完好的巨噬細胞的增生和過度活化是MAS的發(fā)病基礎[3]，可能機制有：①NK 細胞的活性降低，影響抗原的呈遞和處理，抗原大量增生使CD8+T 細胞凋亡受抑，造成淋巴細胞大量增生；②穿孔素基因缺陷導致持續(xù)的淋巴細胞活化；③淋巴細胞的過度活化產生細胞因子刺激巨噬細胞的增生，從而釋放大量炎癥因子，造成MAS的臨床表現[4]。

MAS 缺乏特異的病理及實驗室特點，目前臨床中大多沿用國際組織細胞協會2004年修訂的HLH診斷指南（HLH-2004）[1]以確診，但臨床中發(fā)現其對MAS的敏感性差且存在許多局限性，據統(tǒng)計約有33.3%的MAS患者經骨髓穿刺證實存在巨噬細胞嗜血現象，但不符合HLH-2004診斷標準[5]。2009年Parodi 等[5]通過對SLE-MAS 實驗室指標的統(tǒng)計分析，提出了兒童SLE-MAS的初步診斷指南（表2），相比HLH-2004 新增了神經系統(tǒng)功能異常、AST 及LDH 等指標，并放寬了診斷條件。本例患兒間斷發(fā)熱1個月入院，有光過敏史，雙頰部可見蝶形紅斑，頸部淋巴結腫大，脾大，入院查抗核抗體、RF-IgM、抗dsDNA 抗體滴度升高，pANCA 及溶血實驗陽性，均符合1997-ACR[6]及2012-SLICC[7]的標準，診斷為SLE，并經腎穿證實為Ⅱ型LN。給予激素及免疫抑制劑等治療過程中患兒臨床癥狀無明顯好轉，考慮并發(fā)MAS可能并復查相關指標（表1），此時（D9），根據SLE-MAS 指南患兒已符合MAS 診斷，但并不滿足HLH-2004 指南的診斷標準。此外，2016年Ravelli 等[8]提出了SOJIAMAS的診斷指南，為該疾病早期診斷提供了有效的初步證據并得到廣泛的認可，但是該診斷標準是否適用于SLE-MAS 尚不明確。

臨床中SOJIA-MAS 指南對MAS 似乎有更高的靈敏度，原因之一為FIB 臨界值設定于正常范圍內，這是由于活動性JIA患兒PLT及FIB水平通常較正常水平高[8]。然而SLE的病理過程中也存在凝血功能激活狀態(tài)，研究發(fā)現其FIB、D-二聚體水平有明顯增高現象[9]，這可能與白介素-6（IL-6）等細胞因子水平增高及疾病活動度有關[10]，因此猜想是否同樣存在更適于SLE-MAS患者的FIB 臨界值提高SLE-MAS 指南的靈敏度，但目前仍需大量實驗數據驗證。另一方面，實驗表明MAS 中發(fā)熱是敏感度最高的癥狀，FIB是靈敏度和特異性最高的實驗室指標[11]，在SOJIASLE 指南中發(fā)熱就被作為先決條件，且為唯一的臨床癥狀標準，FIB 水平被定為強制性指標，這也大大提高了其診斷的靈敏性。但是，Parodi 等[5]發(fā)現該指南對于SLE-MAS 診斷的特異性較低，在不伴有MAS的活動性SLE 中高達71%患者符合此指南中MAS 診斷。此外，由于骨髓嗜血現象滯后且并不見于所有患者，因此在三個指南中都不作為必須條件，對于診斷困難的疑似病例可能需行多次骨髓學檢查。

目前兒童SLE-MAS的治療尚未統(tǒng)一，多數臨床醫(yī)生首選甲潑尼龍沖擊治療，對激素反應不佳者聯用環(huán)孢素（CSA），研究發(fā)現CSA 不僅能迅速控制癥狀且可減少激素的用量[12]，此外，CSA 也是治療SLE 和頑固性SOJIA的候選藥物。由于人免疫球蛋白（IVIG）在病毒感染導致的HLH 有確切療效，且為HLH-2004中推薦的支持治療方案，故在SLE-MAS 中也可考慮應用，本病例患兒在SLE 治療過程中并發(fā)MAS 并立即給予大劑量激素沖擊治療3 d，臨床癥狀及實驗室檢查無明顯好轉，隨后給予IVIG 靜脈應用3 d，患兒體溫正常，實驗室指標逐步下降，也提示IVIG 在治療SLE 合并MAS 中有益。對于危重癥者，可參考HLH-2004 指南中免疫化學治療方案，即實施免疫抑制（CSA）、控制炎癥反應（DXM）和誘導細胞凋亡（VP-16）綜合治療[1]，但VP-16 具有潛在的肝臟毒性，選用時需謹慎權衡利弊，此外，由于細胞因子風暴是包括MAS 在內的原發(fā)性和繼發(fā)性HLH 共同的病理特征，因此，針對特定細胞因子的生物治療可能成為未來的研究趨勢[3，13-14]。研究表明SLE-MAS的預后與黃疸、嚴重貧血、血小板減少及血清Ferritin 水平、DIC 等因素相關[15]，本例患兒雖疾病早期即并發(fā)MAS，血清Ferritin 水平顯著升高，但無嚴重貧血、黃疸、DIC 等，目前小劑量激素聯合羥氯喹應用，且隨訪中SLE 基本無活動性，提示預后可，但臨床中不乏預后差及死亡病例報告[16-17]，分析可見其均有較嚴重的多臟器損傷或凝血功能障礙，多需聯合CSA 甚至VP-16 控制病情，由于SLE 本身即可引起的多系統(tǒng)功能障礙表現為上述實驗室指標異常，且觀察發(fā)現SLE-MAS患者往往對SLE的加強治療反應良好[15]，因此，加強SLE疾病的控制，對SLE-MAS的治療也十分有益。

對于MAS，準確識別是給予對應治療方法的前提，在臨床診斷中其易與風濕性疾病本身的高活動性及感染性并發(fā)癥相混淆[18]，結合目前有關MAS的診斷指南來看，當SLE患者出現不明原因的發(fā)熱和細胞減少時，應評估血清Ferritin指標，警惕MAS的發(fā)生，在出現典型的臨床和實驗室特征的情況下，可不通過骨髓嗜血現象進行診斷確認。早期明確診斷，給予大劑量糖皮質激素沖擊聯合免疫抑制劑、IVIG 等藥物，可控制病情進展，但由于基礎疾病的存在以及環(huán)境觸發(fā)機制（感染、藥物），因此，治療方案必須個體化評估，并適時調整。