馮時(shí) 周 波 曹先東

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，安徽合肥 230000

胃癌是威脅人類健康的重要疾病之一，近年來(lái)每年全球新增病例超過(guò)100萬(wàn)例，發(fā)病率在惡性腫瘤中排第五位[1]。我國(guó)是胃癌的高發(fā)地區(qū)，2020年我國(guó)胃癌新發(fā)病例約34.6萬(wàn)例，其發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌[2]。胃癌的發(fā)病年齡段主要在50～70歲，青年人胃癌患者是其中較為特殊的群體，其發(fā)病率低，占胃癌群體的2%～9%[3-6]。雖然近年來(lái)我國(guó)胃癌總體發(fā)病率趨于平穩(wěn)，但我國(guó)青年胃癌的發(fā)病率和死亡率卻有上升趨勢(shì)[7]。目前青年胃癌沒(méi)有明確的定義，年齡分界值因不同的原因被定義在30～50歲，Takatsu 等[4]將年齡直方圖中第五個(gè)百分位數(shù)內(nèi)的患者，即≤40歲的人群定義為青年群體，而B(niǎo)leyer 等[8]根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的要求將15～39歲人群定義為青年群體。本研究中以40歲為界限，這與多數(shù)關(guān)于青年胃癌的研究統(tǒng)一[3，4，6]。

既往研究中，因?yàn)榍嗄晡赴┗颊叩谋壤陀谥欣夏昊颊?，所以選擇年輕患者的小病例群體與中老年患者的大病例群體進(jìn)行比較[3，9]。本研究中，采用傾向評(píng)分匹配法（PSM）進(jìn)行配對(duì)，目的是選擇具有相似觀察協(xié)變量的研究組和對(duì)照組的樣本，減少數(shù)據(jù)偏差和混雜變量，以此來(lái)增加觀察性研究中的證據(jù)水平[5]。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年1月～2017年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的4154例胃癌病例，依照納排標(biāo)準(zhǔn)，共納入3024例患者。其中94例年齡≤40歲的患者作為研究組，使用傾向評(píng)分匹配法在納入患者中按1∶1 進(jìn)行配對(duì)，選擇與研究組具有相同手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)以及體重指數(shù)的中老年患者（年齡＞40歲）作為對(duì)照組，以減少無(wú)關(guān)變量對(duì)于預(yù)后分析的干擾。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并征得所有患者的書(shū)面同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②行R0或R1 胃癌根治術(shù)；③術(shù)后病理診斷為腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已行新輔助化療的患者；②殘胃癌患者；③失訪患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集

本研究中對(duì)于臨床分期為cT1N0M0的患者采取胃切除加D1 淋巴結(jié)清掃術(shù)；cT2N0M0 以及Ⅱ/Ⅲ期的患者采用胃切除加D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理分期為Ⅱ期及Ⅲ期的患者，進(jìn)行以S-1 單藥或者氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑的輔助化療方案。隨訪間隔為術(shù)后1～2年每3個(gè)月復(fù)查1次，3～5年每半年復(fù)查1次，此后每年隨訪1次，隨訪截止至2019年10月1日?；颊叩呐R床特征包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，初發(fā)癥狀，家族史，胃癌大體類型等。同時(shí)使用查爾森合并癥指數(shù)（CCI評(píng)分）對(duì)基礎(chǔ)疾病情況進(jìn)行量化，比較兩組患者基礎(chǔ)疾病情況，其中評(píng)分＞1分指患者合并有多種或較重的基礎(chǔ)疾病。腫瘤的組織分化類型采用WHO分類標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤分期按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版進(jìn)行分期[10]。腫瘤部位分為：①胃近端，包括胃食管交界處和胃的近端1/3；②胃中端，包括以胃體為主的胃中部1/3；③胃遠(yuǎn)端，包括從角切跡處，胃竇到幽門；④全胃，病變累及范圍超過(guò)上述任一區(qū)域或原發(fā)病灶多發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或者中位數(shù)表示；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier 方法，并對(duì)生存率的比較進(jìn)行Log-Rank 檢驗(yàn)；與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素采用非參數(shù)Cox 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共納入94例青年胃癌患者，中位年齡35歲。5年內(nèi)，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年胃癌患者新發(fā)數(shù)量逐年升高，且發(fā)病率有總體升高趨勢(shì)（圖1）。由圖2可見(jiàn)，發(fā)病人群主要集中在50～80歲年齡段，青年患者占比僅為3.37%。研究組女性發(fā)病多于男性，對(duì)照組各年齡段男性均多于女性。

兩組患者臨床資料如表1所示，研究組女性比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組CCI評(píng)分低于對(duì)照組，即研究組基礎(chǔ)疾病少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 每年新發(fā)青年胃癌人數(shù)及其占胃癌總體人數(shù)的比例

圖2 胃癌發(fā)病人數(shù)年齡直方圖

兩組患者的初發(fā)癥狀不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組中以上腹部疼痛不適為初發(fā)癥狀者多于對(duì)照組，進(jìn)食哽咽者少于對(duì)照組，胃近端腫瘤的發(fā)病率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的低分化型比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組胃癌家族史、腫瘤最大徑、腫瘤浸潤(rùn)深度T分期、N分期、TNM分期、大體分型以及術(shù)后完成化療人數(shù)的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者臨床資料的比較[n（%）]

2.2 生存預(yù)后分析

研究組和對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為26.5個(gè)月和27.5個(gè)月。兩組的1、3、5年生存率分別為69.1%、58.5%、41.3%和70.2%、59.5%、45.8%。兩組總體累計(jì)生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.675）（圖3，封三）。不同TNM分期的生存曲線如圖4、5、6（封三）所示，分別描述了兩組在Ⅰ～Ⅲ期的生存曲線，各期的累計(jì)生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.329、0.079、0.621）。通過(guò)單因素分析可見(jiàn)與預(yù)后有關(guān)的影響因素包括腫瘤部位、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、大體分型、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）和糖類抗原（CA19-9）（P＜0.05）；通過(guò)多因素分析，獨(dú)立的不良預(yù)后因素包括CA125陽(yáng)性（HR：3.876，95%CI=1.518～9.896，P＜0.05）以及進(jìn)展期胃癌（HR：11.909，95%CI=2.844～49.861，P＜0.05）（表2）。

圖3 青年組和老年組胃癌患者總體累計(jì)生存率

圖4 Ⅰ期累計(jì)生存率

圖5 Ⅱ期累計(jì)生存率

圖6 Ⅲ期累計(jì)生存率

表2 青年胃癌患者預(yù)后影響因素分析

3 討論

近年，我國(guó)青年的胃癌發(fā)病率有升高趨勢(shì)，這與我國(guó)青年人飲食與生活習(xí)慣的改變密不可分[11]。且年輕人早期發(fā)現(xiàn)癌癥比其他年齡段的人更難，主要原因是年輕人本身及醫(yī)護(hù)人員普遍缺乏對(duì)該年齡段癌癥風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，癌癥的征兆或癥狀往往被視為心身表現(xiàn)或其他疾病。

與Zhou 等[9]的研究結(jié)果相同，本研究中對(duì)照組女性患者比例低于研究組。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因，一方面是胃癌危險(xiǎn)因素如吸煙和飲酒的長(zhǎng)期累積，會(huì)導(dǎo)致中老年患者中男性比例升高，女性比例降低；另一方面，雌激素對(duì)胃癌的發(fā)生起到一定防護(hù)作用[12]，并且自然絕經(jīng)年齡較大或絕經(jīng)后激素替代治療的女性胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也比較低，因此青年女性受雌激素保護(hù)作用時(shí)間較短可能是其發(fā)病率高的原因[13]。此外，年輕女性胃癌患者雌激素受體的高表達(dá)與胃癌發(fā)病相關(guān)[14]?？傊?，雌激素及雌激素受體在青年胃癌發(fā)展過(guò)程中的作用與機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

本研究中青年患者的腫瘤主要位于胃遠(yuǎn)端，而中老年人以胃近端為主，這一差異與國(guó)內(nèi)先前的研究相同[9，15]。然而，來(lái)自日本的Isobe 等[16]研究顯示青年患者近端胃癌更多，巴西的一例研究則報(bào)告了年齡和腫瘤部位之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[17]。這可能是因?yàn)椴煌瑖?guó)家人群遺傳及飲食的差異所導(dǎo)致的。胃食管反流的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)[18]，而其導(dǎo)致的賁門腸上皮化生是賁門癌的癌前病變，這可能是中老年人賁門癌發(fā)病率較青年人高的原因。

本研究中研究組與對(duì)照組的總體生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在根據(jù)TNM分期進(jìn)行分組后，這兩個(gè)年齡組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），由此可見(jiàn)存活率與年齡無(wú)關(guān)。盡管青年患者腫瘤侵襲性較強(qiáng)，分期較晚，但其基礎(chǔ)疾病較少，對(duì)根治性手術(shù)及化療耐受性較高，這使得兩組患者在不同分期中的生存期相近。這與Liu 等[5]的研究結(jié)果是一致的。但也有研究報(bào)告了青年患者的生存率較低[16]或者較高[3]，這種不一致有多種原因。青年胃癌的定義是多種多樣的，在最近的研究中，青年與中老年患者的年齡界限從40歲到50歲不等，這也與不同地區(qū)胃癌發(fā)病率和死亡率不同有關(guān)[3-6]。研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)年輕患者與中老年患者相比，存活率無(wú)差異或者更高，而在日本更多研究發(fā)現(xiàn)年輕患者預(yù)后較差[16，19]。此外不同的治療方案以及部分研究中青年患者較少的樣本量也會(huì)導(dǎo)致這種偏差。

血清腫瘤標(biāo)記物對(duì)檢測(cè)癌癥的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)測(cè)患者生存起著重要作用。通過(guò)多變量生存分析，CA125陽(yáng)性是青年患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Zhou 等[9]的研究結(jié)果相同。CA125陽(yáng)性患者預(yù)后較差是因?yàn)楦咚降腃A125 不僅與胃癌腹膜擴(kuò)散的發(fā)生顯著相關(guān)，而且是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[20]。此外，CEA、AFP 和CA19-9 均是胃癌的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素[21]。然而在本研究中，CEA、AFP 和CA19-9對(duì)青年胃癌患者沒(méi)有預(yù)后價(jià)值，可能是因?yàn)闃颖玖肯鄬?duì)較少。

綜上所述，相對(duì)于老年人胃癌而言，青年人胃癌不僅在性別分布及腫瘤部位、內(nèi)鏡下大體分型等方面不同，而且具有組織學(xué)分化程度低、臨床分期差等特點(diǎn)。臨床工作中應(yīng)增強(qiáng)對(duì)青年胃癌的警惕性，提高其早期診斷率，同時(shí)根據(jù)患者的臨床特征建立個(gè)體的預(yù)后評(píng)估，使用適合個(gè)體的治療方法以改善預(yù)后。