呂凌燕，李紅軍，黃萌萌，王玉芝

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城市第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，山東臨清252601

根據(jù)我國(guó)頒布的診治指南[8]，突發(fā)性聾是指72 h內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，且至少存在相鄰2 個(gè)頻率聽(tīng)力下降20 dB。近年來(lái)，我國(guó)及世界其他國(guó)家突發(fā)性聾人數(shù)均有所上升，在我國(guó)該病發(fā)病中位年齡為41 歲，無(wú)明顯男女比例差異[1-3]。老年人普遍體質(zhì)較差、免疫力降低，合并高血壓等慢性疾病的人數(shù)較多，增加了患突發(fā)性聾的風(fēng)險(xiǎn)，加之老年患者治療效果較差，導(dǎo)致該病的致殘率較高[4-5]。臨床報(bào)道顯示，內(nèi)皮素（endothelin,ET）、一氧化氮（nitric oxide,NO）與可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）與突發(fā)性聾的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)[6-7]。本研究以老年突發(fā)性聾患者為研究對(duì)象，分析血清ET、NO 與sVCAM-1 水平變化與疾病發(fā)展的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年2月-2020年1月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城市第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科進(jìn)行住院治療的126 例老年突發(fā)性聾患者的臨床資料（觀察組），另選取同期進(jìn)行檢查的老年非耳聾體檢者113 例（對(duì)照組），平均聽(tīng)閾≤25 dBHL。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）均為單側(cè)耳聾；（4）均在本院接受至少14 d 的治療；（5）入組前未接受糖皮質(zhì)激素治療；（6）患者知情同意。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤；（2）嚴(yán)重心、肝或腎功能障礙者；（3）凝血功能障礙者；（4）急性、慢性中耳炎患者或合并中耳炎手術(shù)史；（5）先天性聾者。具有上述任1 標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。

觀察組患者年齡為 60～74 歲，平均年齡為（67.2±3.1）歲；男性61 例，女性65 例；體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）為18～30 kg/m2，平均BMI為（23.56±2.31）kg/m2；聽(tīng)力損失分級(jí)[9]：輕中度（平均聽(tīng)閾26～60 dBHL）81 例，重度（平均聽(tīng)閾≥61 dBHL）45 例；聽(tīng)力曲線分型：低頻下降型15 例，中高頻下降型31 例，平坦型29 例，全聾型51 例。對(duì)照組患者年齡為61～78 歲，平均年齡為（68.4±3.3）歲；男性59 例，女性54 例；BMI 為20～29 kg/m2，平均BMI 為（23.48±3.05）kg/m2。2 組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。本研究經(jīng)本醫(yī)院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 主要治療方式包括：（1）全身糖皮質(zhì)激素（地塞米松等）給藥，合并高血壓、糖尿病的患者，應(yīng)酌情減量或局部給藥，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血壓、血糖；（2）抗氧化劑藥物（金納多等）、血液流變學(xué)治療藥物（巴曲酶），尤其針對(duì)年齡＞70 歲的老年人，使用期間密切監(jiān)測(cè)患者凝血四項(xiàng)指標(biāo)；（3）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物（甲鈷銨等）、改善循環(huán)及減輕水腫的藥物；（4）非藥物治療包括高壓氧療法、中醫(yī)針灸療法等。治療前、治療結(jié)束后，按照治療指南評(píng)估療效[8]。完全恢復(fù)：平均聽(tīng)閾<25 dB；部分恢復(fù)：聽(tīng)力水平25～45 dB，改善程度>30 dB；少量恢復(fù)：聽(tīng)力>45 dB，改善程度15～30 dB；無(wú)改善：聽(tīng)力改善程度＜15 dB。根據(jù)治療情況，將聽(tīng)力完全恢復(fù)、部分恢復(fù)與少量恢復(fù)的突發(fā)性聾患者歸于預(yù)后良好組（=76），無(wú)改善的患者歸于預(yù)后不良組（=50）。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 （1）比較觀察組和對(duì)照組血清ET、NO 與sVCAM-1 水平，采集對(duì)照組空腹靜脈血10 mL；采集觀察組患者治療前的空腹靜脈血10 mL，分離血清，采用羅氏Cobas e 601 型電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀、貝克曼AU 5800 型全自動(dòng)生化分析儀，使用ELISA 法檢測(cè)所有入組者血清中ET、NO與sVCAM-1 水平，試劑盒由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司提供[10]；（2）比較不同臨床特征的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平，統(tǒng)計(jì)不同年齡、性別、聽(tīng)閾曲線、就診時(shí)間及聽(tīng)力損失的老年突發(fā)性聾患者治療前血清ET、NO 與sVCAM-1水平；（3）比較不同預(yù)后的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平；（4）評(píng)價(jià)血清ET、NO 與sVCAM-1 水平在突發(fā)性聾患者預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)后，正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，2 組間比較行獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本檢驗(yàn)；多組獨(dú)立，正態(tài)，方差齊資料組間比較采用單方差分析；采用ROC 曲線評(píng)估血清ET、NO 與sVCAM-1 水平在突發(fā)性聾患者預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值。<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較 觀察組患者的血清ET、NO 與sVCAM-1 均顯著高于對(duì)照組（<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較（±s）

表1 2 組血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較（±s）

組別 例數(shù) ET(pg/mL) NO( mol/L) sVCAM-1(ng/mL)觀察組對(duì)照組126 113images/BZ_123_243_1126_266_1149.png69.17±13.88 50.92±7.58 12.413<0.001 57.29±19.08 38.23±6.64 10.036<0.001 528.58±112.67 341.11±48.49 16.337<0.001

2.2 不同臨床特征的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較 不同年齡、性別的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。就診時(shí)間≤7 d、聽(tīng)力損失輕中度的患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平顯著低于就診時(shí)間>7 d、聽(tīng)力損失重度者；不同聽(tīng)閾曲線的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 水平組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同臨床特征的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較（±s）

表2 不同臨床特征的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較（±s）

臨床特征 例數(shù) ET(pg/mL) /images/BZ_123_1046_1366_1069_1389.pngimages/BZ_123_1166_1366_1189_1389.pngNO( mol/L) /images/BZ_123_1530_1366_1553_1389.pngimages/BZ_123_1651_1366_1673_1389.pngsVCAM-1(ng/mL) /images/BZ_123_2032_1366_2055_1389.pngimages/BZ_123_2153_1366_2175_1389.png年齡（歲）性別就診時(shí)間（d）聽(tīng)力損失聽(tīng)閾曲線≤70>70男女≤7>7輕中度重度低頻下降型中高頻下降型平坦型全聾型77 49 61 65 75 51 81 45 15 31 29 51 68.43±10.67 70.33±11.49 68.39±11.48 69.94±12.34 67.15±13.08 72.14±11.58 67.15±12.69 72.83±9.87 64.92±8.32 69.87±7.66 66.44±11.33 71.56±8.88 0.946 0.729 2.200 2.596 3.143 0.346 0.468 0.030 0.011 0.025 56.64±15.47 58.34±11.69 56.39±15.92 57.85±16.32 55.09±13.34 60.52±16.92 55.35±15.47 60.76±12.63 52.88±5.87 57.38±7.28 53.34±10.64 60.77±8.70 0.658 0.403 2.010 2.003 6.136 0.511 0.687 0.047 0.047<0.001 526.64±105.87 531.63±113.05 525.79±108.94 531.21±112.27 517.45±68.62 544.93±83.49 518.53±68.55 546.69±85.66 528.84±46.55 531.58±81.31 517.94±74.11 540.35±66.35 0.251 0.275 2.020 2.018 1.388 0.802 0.784 0.046 0.046 0.250

2.3 不同預(yù)后的突發(fā)性聾患者血清ET、NO與sVCAM-1水平比較 預(yù)后良好組患者血清ET、NO 與sVCAM-1均顯著低于預(yù)后不良組（<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較（±s）

表3 不同預(yù)后的突發(fā)性聾患者血清ET、NO 與sVCAM-1 水平比較（±s）

組別 例數(shù) ET(pg/mL) NO( mol/L) sVCAM-1(ng/mL)觀察組對(duì)照組images/BZ_123_243_2500_266_2523.png76 50 67.63±10.23 71.53±9.87 2.123 0.036 55.49±8.99 60.02±13.67 2.246 0.026 514.39±92.37 550.16±101.58 2.004 0.043

2.4 血清ET、NO 與sVCAM-1 水平對(duì)突發(fā)性聾患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值 ROC 曲線分析顯示，血清ET、NO與sVCAM-1 三者聯(lián)合評(píng)價(jià)突發(fā)性聾預(yù)后的AUC 為0.888，相較于單一指標(biāo)檢測(cè)的結(jié)果明顯增大（0.683、0.724、0.728）（=3.268、2.471、2.478，<0.05）。見(jiàn)表4、圖1。

表4 血清ET、NO 與sVCAM-1 評(píng)估突發(fā)性聾預(yù)后的ROC 曲線分析

圖1 血清ET、NO 與sVCAM-1 水平預(yù)測(cè)老年突發(fā)性聾預(yù)后的ROC 曲線

3 討論

目前有關(guān)突發(fā)性聾的具體發(fā)病機(jī)制尚未有定論，推測(cè)可能與內(nèi)耳微循環(huán)障礙、病毒感染、自身免疫性疾病及耳毒性藥物等因素相關(guān)[11]。糖皮質(zhì)激素是治療突發(fā)性聾的主要藥物，此外還包括抗氧化、抗凝、高壓氧治療及安裝助聽(tīng)器等方式，但尚無(wú)可靠的手段對(duì)患者療效及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，只能依靠治療后的聽(tīng)力測(cè)試和影像學(xué)檢查，缺乏時(shí)效性，不利于指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，而血清學(xué)指標(biāo)具有快速、準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，可以通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，實(shí)時(shí)評(píng)估患者病情發(fā)展。NO 和ET 均為血管活性因子，其中NO 由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生而釋放，具有抑制血小板聚集的作用；ET 則屬于縮血管活性肽，在機(jī)體正常生理狀態(tài)下，二者處于動(dòng)態(tài)平衡，共同影響血管舒縮功能[12-13]。既往研究[14]指出，血管內(nèi)皮損傷引起內(nèi)耳微循環(huán)障礙，血管張力增大引起ET 及炎性因子的大量分泌，最終導(dǎo)致耳蝸損傷。本研究中，突發(fā)性聾患者的血清ET、NO 均顯著升高，且不同就診時(shí)間、聽(tīng)力損失、聽(tīng)閾曲線的患者血清ET、NO 水平差異顯著，以上結(jié)果提示ET、NO 參與了突發(fā)性聾發(fā)展過(guò)程，與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究[15]指出，就診時(shí)間越短、聽(tīng)閾曲線處于低中頻下降型的老年突發(fā)性聾患者預(yù)后更好。本研究中，根據(jù)治療結(jié)果將患者分為2 組，預(yù)后良好組患者血清ET、NO 均顯著低于預(yù)后不良組，提示血清ET、NO與突發(fā)性聾患者預(yù)后有關(guān)，推測(cè)是因?yàn)镋T、NO 水平越高表示血管張力更大，其血管內(nèi)皮損傷、耳蝸損傷逐漸加重，聽(tīng)力損失更大，治療效果和預(yù)后較差。

sVCAM-1 參與細(xì)胞分化、血栓與炎癥反應(yīng)等多個(gè)過(guò)程[16-17]，本研究中，突發(fā)性聾患者血清的sVCAM-1顯著升高，且與患者不同就診時(shí)間、聽(tīng)力損失密切相關(guān)，與既往研究[18]結(jié)論一致；此外，預(yù)后良好組血清sVCAM-1 更低，提示sVCAM-1 與突發(fā)性聾的發(fā)展過(guò)程相關(guān)，對(duì)患者預(yù)后亦具有評(píng)估價(jià)值?？紤]因?yàn)樵谕话l(fā)性聾患者中，異常的免疫及炎癥反應(yīng)將導(dǎo)致sVCAM-1 分泌增加，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起耳蝸損傷，患者就診時(shí)間越久，其聽(tīng)力損失越嚴(yán)重，治療效果和預(yù)后越差。本研究ROC 曲線分析顯示，血清ET、NO 與sVCAM-1 三者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年突發(fā)性聾預(yù)后的AUC 較單一指標(biāo)檢測(cè)明顯增大（<0.05），提示三者聯(lián)合對(duì)突發(fā)性聾患者的預(yù)后情況有一定的評(píng)估價(jià)值，可以幫助指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。

綜上所述，血清ET、NO 與sVCAM-1 對(duì)突發(fā)性聾預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值確切，三者聯(lián)合可為突發(fā)性聾預(yù)后提供可靠的預(yù)測(cè)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，有望成為指導(dǎo)臨床用藥的參考指標(biāo)。但是本文仍存不足之處，回顧性研究選擇病例有偏倚，且研究中患者均為單耳聾，有待日后擴(kuò)大樣本容量，納入單耳、雙耳聾病例，進(jìn)一步探究ET、NO 與sVCAM-1 對(duì)老年突發(fā)性聾預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。