孫偉，何燕超，張山，李梁，陶應(yīng)敏，王燕慧，謝娟

1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年科，上海200240；2.復(fù)旦大學(xué)社區(qū)健康研究中心（籌），上海200240；3.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸危重癥醫(yī)學(xué)科（PCCM），上海200240

膿毒癥是由微生物感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，其病理生理機(jī)制是全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)[1]。膿毒癥病死率很高，是重癥監(jiān)護(hù)室最常見的非心源性死因[2]。2016年膿毒癥3.0 定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)被提出，它強(qiáng)調(diào)對于生命器官功能的指標(biāo)評估[3]，但在老年患者中可能導(dǎo)致膿毒癥診斷滯后，需要一些相對敏感的生物標(biāo)記物作為參考。血清降鈣素原（PCT）已被應(yīng)用于臨床評估感染性疾病的診斷，它比其他常用炎癥指標(biāo)如白介素6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等特異性高，PCT 在膿毒癥診斷的預(yù)后評估中已被證明具有一定的參考價值[4-8]。然而，PCT 與老年膿毒癥的相關(guān)性，與IL-6、CRP 等炎癥指標(biāo)診斷價值的比較，以及如何合理運(yùn)用PCT 與危重癥患者嚴(yán)重程度評分評估老年膿毒癥預(yù)后，還值得探討。因此，本研究擬評估PCT 與老年膿毒癥的相關(guān)性，比較其與IL-6、CRP 的敏感性和特異性差異，并進(jìn)一步探討PCT 結(jié)合急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分（APACHE-II）、簡化急性生理評分(SAPS-Ⅱ) 評估膿毒癥預(yù)后的價值。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 回顧2018年1月—2020年10月期間入住復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科和呼吸危重癥醫(yī)學(xué)科患者的臨床資料，對年齡≥65 歲并診斷為感染性疾病的病例進(jìn)行篩選，將符合2016 膿毒癥3.0 最新定義[1]的病例納入膿毒癥組，將不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)但明確為感染性疾病的患者納入非膿毒癥組。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）晚期腫瘤患者；（2）近3 個月內(nèi)有重大創(chuàng)傷、手術(shù)；（3）急性心肌梗死，合并嚴(yán)重慢性?。ǜ斡不Т鷥?、慢性腎臟病終末期、慢性心力衰竭失代償、慢性呼吸衰竭需長期呼吸機(jī)輔助通氣者）；（4）中途放棄治療者；臨床資料不完整者；（5）入院24 h 內(nèi)死亡者。滿足以上任意一條即排除。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 收集患者性別、年齡、原發(fā)感染部位等一般資料；入院24 h 內(nèi)測定PCT、IL-6、CRP，膿毒癥患者加測乳酸；對膿毒癥患者以24 h 內(nèi)臨床指標(biāo)最差值進(jìn)行APACHE II 和SAPSⅡ評分；患者入院后需按指南要求接受膿毒癥規(guī)范治療，并記錄患者住院30 d 預(yù)后。

1.4 研究方法（1）將納入病例分為膿毒癥組和非膿毒癥組，比較2 組間PCT、IL-6、CRP 的差異，并應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）分析它們在膿毒癥診斷中的價值；（2）將納入膿毒癥患者分為休克組和非休克組，膿毒癥休克患者需符合膿毒癥3.0 最新定義，比較兩組間PCT、IL-6、CRP 及APACHE II 評分、SAPS-Ⅱ評分的差異，并應(yīng)用ROC 曲線分析它們評估膿毒癥休克的價值；（3）將納入膿毒癥組患者按30 d 預(yù)后分為存活組和死亡組，比較2 組間PCT、IL-6、CRP 及APACHE II 評分、SAPSⅡ評分的差異，并應(yīng)用ROC 曲線分析它們評估膿毒癥預(yù)后的價值。1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位間距表示，2 組比較采用獨立樣本檢驗和非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；診斷的評價和比較采用ROC曲線。<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究納入膿毒癥組患者117 例，其中男性61 例，女性56 例，年齡65～101 歲，平均（81.7±7.2）歲。根據(jù)膿毒癥3.0 定義，將其分為膿毒癥非休克組和膿毒癥休克組，其中膿毒癥非休克組77例，男性38 例，女性39 例，年齡65～101 歲，平均（81.1±6.7）歲，死亡26 例（33.8%），膿毒癥休克組40 例，男性23 例，女性17 例，年齡66～100 歲，平均（80.8±6.3）歲，死亡30 例（75%），膿毒癥休克組死亡率高于膿毒癥非休克組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.001）。非膿毒癥組有58 例，其中男性26 例，女性32 例，年齡65～96 歲，平均（78.8±9.8）歲，非膿毒癥組無休克和死亡病例。

2.2 PCT、IL-6、CRP 在膿毒癥組與非膿毒癥組的差異及它們對感染后發(fā)生膿毒癥的評估價值 毒癥組PCT、IL-6、CRP 均大于非膿毒癥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均<0.001）。PCT、IL-6、CRP 等評價感染后膿毒癥風(fēng)險均有價值（AUC>0.5），其中PCT 與C RP 的AUC 值較大，均為0.839。見表1、表3和圖1。2.3 PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分對膿毒癥組患者發(fā)生膿毒癥休克風(fēng)險的評估價值 膿毒癥休克組的乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分均大于膿毒癥非休克組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均<0.001），膿毒癥休克組PCT、IL-6、CRP 中位數(shù)值大于膿毒癥非休克組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均>0.05）。見表2。

圖1 PCT、IL-6、CRP 預(yù)測感染患者發(fā)生膿毒癥的ROC 曲線

表1 膿毒癥與非膿毒癥患者的一般資料與臨床指標(biāo)比較

表2 膿毒癥非休克與膿毒癥休克患者一般資料及臨床指標(biāo)比較

表3 PCT、IL-6、CRP 對感染患者膿毒癥診斷的評估價值

PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分等評價膿毒癥組患者發(fā)生休克風(fēng)險均有價值（AUC>0.5），其中SAPSII 評分的AUC 值最高，為0.919，PCT 的AUC 值為0.737。見表4和圖2。

圖2 PCT、IL-6、CRP 與APACHEⅡ、SAPSⅡ預(yù)測膿毒癥休克

表4 PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHEⅡ、SAPSⅡ?qū)δ摱景Y休克的評估價值

2.4 PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHEII 評分、SAPSII評分對膿毒癥組患者發(fā)生死亡風(fēng)險的評估價值 將膿毒癥組患者分為存活和死亡2 組，其中存活組61 例，男性31 例，女性30 例，年齡65～101 歲，平均（79.7±6.8）歲；死亡組56 例，男性30 例，女性26例，年齡66～96 歲，平均（82.4±5.9）歲。死亡組年齡高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05）。死亡組的PCT、APACHEII 評分、SAPSII 評分均大于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05），死亡組IL-6、CRP、乳酸中位數(shù)值大于存活組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均>0.05）。見表5。

表5 膿毒癥存活與膿毒癥死亡患者一般資料及臨床指標(biāo)比較

PCT、IL-6、CRP、乳酸、APACHE-II 評分、SAPSII 評分等評價膿毒癥患者死亡風(fēng)險均有價值（AUC>0.5），其中SAPS-II 評分的AUC 值最高，為0.94，PCT 的AUC 值為0.602，PCT 聯(lián)合SAPS-Ⅱ評分的AUC 則進(jìn)一步升高，達(dá)0.958。見表6和圖3。

圖3 PCT、IL-6、CRP 與APACHEⅡ、SAPSⅡ預(yù)測膿毒癥死亡的ROC 曲線

表6 PCT、IL-6、CRP 與APACHEⅡ、SAPSⅡ?qū)δ摱景Y死亡的評估價值

3 討論

PCT 是感染性疾病研究最為廣泛的標(biāo)記物，當(dāng)機(jī)體感染后會出現(xiàn)千倍的升高，PCT 對多數(shù)真菌和細(xì)菌感染敏感性高，對病毒感染不敏感，并且老年患者PCT 基礎(chǔ)水平表達(dá)偏高。CRP 對于炎癥反應(yīng)敏感性高、特異性低，同時CRP 還受多重外界因素的干擾。IL-6 作為炎癥標(biāo)記物被證明可反應(yīng)膿毒癥的嚴(yán)重程度，當(dāng)機(jī)體感染病原體后，IL-6 與SIRS 嚴(yán)重程度成正相關(guān)，但其在自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤中亦可顯著升高[8,14-15]。因此，PCT 可能是老年感染性疾病患者發(fā)生膿毒癥的重要評價因子。本研究結(jié)果顯示，在老年感染患者中，PCT、CRP、IL-6 等均可作為老年膿毒癥的預(yù)測因子，PCT 和CRP 的AUC 值較IL-6 高，但CRP 受多重非感染因素影響。本研究PCT 預(yù)測膿毒癥的敏感度為82.4%，特異度為78.0%，說明PCT 對老年膿毒癥診斷具有較高的敏感性和特異性。

進(jìn)一步的膿毒癥預(yù)后分析結(jié)果顯示，膿毒癥休克組PCT、CRP、IL-6 中位數(shù)值均高于非休克組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。ROC 曲線結(jié)果顯示PCT 對于膿毒癥休克預(yù)測價值優(yōu)于CRP、IL-6，并且AUC 值接近陽性參照指標(biāo)乳酸的水平。膿毒癥死亡組PCT、CRP、IL-6中位數(shù)值均高于存活組，僅PCT 有統(tǒng)計學(xué)差異。ROC曲線結(jié)果顯示IL-6 的AUC 值最高，PCT 次之，CRP最低，但I(xiàn)L-6 的特異性低于50%。綜合來看，PCT 對于膿毒癥死亡的預(yù)測價值依然好于CRP、IL-6。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，PCT 較白細(xì)胞計數(shù)、CRP、血沉預(yù)測膿毒癥敏感性更高[16]，PCT 較CRP 能更好地預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后[17-18]。然而，PCT 并非只在感染中升高，Suprin E 等[19]研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥SIRS 與非膿毒癥SIRS 的PCT、CRP 值無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，只是發(fā)現(xiàn)PCT 在膿毒癥組和膿毒癥休克組未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，PCT 在老年感染性疾病患者膿毒癥診斷AUC 為0.837，而PCT 在膿毒癥休克和死亡預(yù)測AUC 僅分別為0.737 和0.602。因此，PCT對于老年膿毒癥診斷效果較好而對于預(yù)后的預(yù)測較差，單獨使用PCT 仍有其局限性。

APACHE-II 評分是我國ICU 最常用的危重患者預(yù)后評價指標(biāo)，SAPS-II 評分只有17 個變量，相對APACHE-II 更簡單，易操作[20]。肖軍等[21]比較2 種評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)它們對于危重患者的預(yù)測能力和分層預(yù)測精度均較好，但SAPS-II 評分更好一些。Amina Godinjak 等[22]研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)2 種評分在膿毒癥休克和死亡風(fēng)險評價中均有很好的預(yù)測能力，但兩者之間無優(yōu)劣之分。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)APACHEII 和SAPSII 評分對于老年膿毒癥休克和死亡的風(fēng)險預(yù)測能力均較好（AUC>0.8），SAPS-II 評分的AUC 值更高，并且PCT 聯(lián)合SAPS-II 評分能進(jìn)一步提高其預(yù)后預(yù)測能力。因此，SAPSI-II 評分在老年膿毒癥患者預(yù)后中的預(yù)測效果更好。

本研究結(jié)果亦有一定的局限性，膿毒癥死亡組的年齡與存活組有統(tǒng)計學(xué)差異，這與老年患者年齡標(biāo)準(zhǔn)誤較小有關(guān)。另外，PCT 在膿毒癥非休克組和膿毒癥休克組未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，本研究亦未針對不同感染部位進(jìn)行亞組分析，這需要進(jìn)一步開展多中心、大樣本的研究或薈萃分析。

綜上所述，膿毒癥3.0 對于老年患者診斷具有一定的滯后性，PCT 是老年感染患者膿毒癥診斷的重要參考指標(biāo)，SAPS-II 評分對老年膿毒癥預(yù)后的預(yù)測能力要優(yōu)于APACHE-II，PCT 結(jié)合SAPS-II 評分更有利于對老年膿毒癥的預(yù)后評估。