鄭欣，戚艷艷，周紅俊，康海瓊，佟艷銘

1.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院，a.內(nèi)分泌科；b.脊髓損傷康復(fù)科，北京市 100068；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068

脊髓損傷是一種嚴(yán)重的致殘性疾病，脊髓損傷后骨質(zhì)持續(xù)流失，易導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松，低能量骨折風(fēng)險(xiǎn)升高[1-2]。8.7%～50%的脊髓損傷患者發(fā)生骨折[3-5]，脊髓損傷患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2 倍，且骨折風(fēng)險(xiǎn)隨損傷時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加[5-7]。患者骨折后可導(dǎo)致髖部和膝部攣縮、骨髓炎、壓瘡等并發(fā)癥，進(jìn)一步導(dǎo)致活動(dòng)能力下降，為后續(xù)康復(fù)增加困難和花費(fèi)[8-9]。目前關(guān)于脊髓損傷患者廢用性骨質(zhì)疏松的評(píng)估、監(jiān)測(cè)等臨床管理方面尚存在較多空白，與之相關(guān)的研究甚少。

雙能X 線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)是臨床評(píng)估骨密度的主要方法，是骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，并可對(duì)骨密度進(jìn)行準(zhǔn)確定量[10-12]。骨代謝標(biāo)記物可反映全身骨骼代謝的動(dòng)態(tài)狀況，對(duì)于預(yù)測(cè)骨丟失速率、評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)、選擇干預(yù)措施、監(jiān)測(cè)藥物療效等具有重要作用[13]。目前我國(guó)少有同時(shí)對(duì)脊髓損傷患者的骨密度和骨代謝標(biāo)記物進(jìn)行分析的研究。

本研究分析脊髓損傷康復(fù)患者的骨密度和骨代謝標(biāo)記物特點(diǎn)及其相關(guān)因素，為早期防治脊髓損傷后的廢用性骨質(zhì)疏松及其規(guī)范化管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2018 年4 月至2020 年5 月于本院住院康復(fù)的脊髓損傷2 年內(nèi)患者共78 例(脊髓損傷組)。所有患者在住院期間根據(jù)病情進(jìn)行綜合康復(fù)訓(xùn)練。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：2019 年美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)(American Spinal Injury Association,ASIA)發(fā)布的脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[14]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60 歲，男女不限；②脊髓損傷病程在2年內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①代謝性骨??；②糖尿??；③甲狀腺及甲狀旁腺疾?。虎茏陨砻庖咝约膊。虎輫?yán)重肝腎疾?。虎迱盒阅[瘤；⑦應(yīng)用影響骨代謝藥物；⑧絕經(jīng)后女性。

以年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)作為匹配條件，選取同期健康體檢人員52 例作為對(duì)照組。兩組年齡、性別、BMI比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

本研究經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2018-099-1)，所有受試者均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 病史資料收集

收集脊髓損傷患者的病史資料信息，包括性別、年齡、損傷病程、病因、損傷程度、癱瘓類型、并發(fā)疾病，身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

應(yīng)用BS-2000M 全自動(dòng)生化分析儀(中國(guó)MINDRAY 公司)檢測(cè)脊髓損傷患者的血清鈣(calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)。應(yīng)用Cobas E411 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士ROCHE 公司)，檢測(cè)25 羥基維生素D (25-OHD)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、I 型前膠原N 端前肽(N-terminal propeptide of type l precollagen,PINP)、羧基端肽(collagen type I C-terminal telopeptide,CTX)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)。78 例患者中有56 例進(jìn)行骨代謝生化標(biāo)記物的檢測(cè)。

1.2.3 骨密度檢測(cè)

應(yīng)用Discovery-Wi雙能X 線吸收儀(美國(guó)HOLOGIC 公司)測(cè)量脊髓損傷患者和對(duì)照組股骨近端骨密度。股骨近端感興趣區(qū)為股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、Ward's 區(qū)、全髖，應(yīng)用髖部標(biāo)準(zhǔn)模塊檢測(cè)股骨近端各部位的感興趣區(qū)。每天檢測(cè)骨密度前進(jìn)行體膜掃描分析。所有掃描和分析均由同一操作員執(zhí)行以確保一致性，并遵循標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制程序。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料行Shapiro-Wilk 正態(tài)檢驗(yàn)，正態(tài)分布變量以()表示，非正態(tài)分布變量以M(Ql,Qu)表示。兩組間年齡、BMI、骨密度的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組間損傷病程的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，兩組間性別構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。變量之間的相關(guān)性采用Pearson 或Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 脊髓損傷患者臨床特征

78例脊髓損傷患者中，截癱60例，四肢癱18例；根據(jù)ASIA 殘損分級(jí)[14]，A 級(jí)43 例，B/C/D 級(jí)35 例；損傷病程為10 d～2 年；脊髓損傷患者總體臨床特征、骨密度及骨代謝生化指標(biāo)見(jiàn)表2。

2.2 不同損傷病程脊髓損傷患者和對(duì)照組股骨近端骨密度的比較

根據(jù)損傷病程將脊髓損傷患者分為4 組：損傷3個(gè)月內(nèi)、損傷3～6 個(gè)月、損傷6～12 個(gè)月和損傷12～24個(gè)月，按年齡、性別、BMI 為各組患者1∶1 匹配對(duì)照，各亞組患者與匹配的對(duì)照組進(jìn)行股骨近端骨密度的比較。

結(jié)果顯示，損傷3 個(gè)月內(nèi)患者股骨近端各部位骨密度均與對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，損傷3～6 個(gè)月患者大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、全髖骨密度低于對(duì)照組(P＜0.05)，損傷6～12 個(gè)月患者的股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、全髖骨密度低于對(duì)照組(P＜0.05)，損傷12～24 個(gè)月患者的股骨近端各部位的骨密度均低于對(duì)照組(P＜0.05)。骨密度降幅隨損傷病程延長(zhǎng)而逐漸升高。見(jiàn)表3～表6。

表2 脊髓損傷患者臨床特征及骨代謝生化指標(biāo)

股骨頸Z 值在損傷3 個(gè)月內(nèi)、損傷3～6 個(gè)月、損傷6～12 個(gè)月、損傷12～24 個(gè)月分別為(-0.655±0.819)、(-0.908±0.885)、(-1.030±0.894)和(-1.156±1.019)；全髖Z 值分別為(-0.297±0.838)、(-0.642±0.870)、(-0.720±0.902)和(-1.311±1.245)。股骨頸Z 值與全髖Z值隨著損傷病程延長(zhǎng)呈逐步下降趨勢(shì)。

2.3 不同癱瘓類型、不同損傷程度骨密度的比較

選取截癱46例、四肢癱18例，完全性損傷39例、不完全性損傷35 例，使其年齡、BMI、性別構(gòu)成比、損傷病程具有可比性(P＞0.05)，截癱與四肢癱、完全性損傷與不完全性損傷骨密度比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表7～表8。

2.4 不同損傷病程脊髓損傷患者的骨代謝指標(biāo)

根據(jù)損傷病程將脊髓損傷患者分為3 組：損傷3個(gè)月內(nèi)、損傷3～6個(gè)月、損傷7～24個(gè)月。各組骨代謝指標(biāo)CTX、PINP 于各損傷病程均高于參考范圍上限，CTX 在損傷3 個(gè)月內(nèi)升高53.13%，損傷3～6 個(gè)月升高76.14%，損傷7～24 個(gè)月升高7.53%。PINP 在損傷3 個(gè)月內(nèi)升高1.13 倍，損傷3～6 個(gè)月升高3.04 倍，損傷7～24 個(gè)月升高50.57%。56 例脊髓損傷患者中，25-OHD充足(＞30 ng/ml) 1 例(1.79%)，25-OHD 不足(＜30 ng/ml) 6 例(10.71%)，25-OHD 缺乏(＜20 ng/ml) 49 例(87.50%)。見(jiàn)表9。

2.5 股骨頸、全髖骨密度與各項(xiàng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性

股骨頸骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，與BMI、PINP 呈正相關(guān)(P＜0.05)。全髖骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，與BMI、ALP呈正相關(guān)(P＜0.05)。見(jiàn)表10。

表3 損傷3個(gè)月內(nèi)兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表4 損傷3～6個(gè)月兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表5 損傷6～12個(gè)月內(nèi)兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表6 損傷12～24個(gè)月兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表7 不同癱瘓類型骨密度的比較

表8 不同損傷程度骨密度的比較

表9 不同損傷病程脊髓損傷患者的骨代謝指標(biāo)比較

表10 股骨頸、全髖骨密度與各項(xiàng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

與其他常見(jiàn)的快速骨質(zhì)流失情況相比，急性脊髓損傷后極其快速的骨流失率顯著高于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、長(zhǎng)期臥床休息和太空飛行[15-17]。既往研究證實(shí)[18]，脊髓損傷患者的骨量流失主要發(fā)生在下肢，而腰椎不受影響。脊髓損傷1 年內(nèi)骨丟失迅速，2～3 年達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)水平，而此時(shí)與正常人群相比，骨流失已達(dá)50%，隨后的骨量丟失則趨于緩慢[19-20]。因此了解脊髓損傷1～2 年內(nèi)的骨丟失特點(diǎn)，在最初的快速骨質(zhì)流失期及時(shí)干預(yù)和監(jiān)測(cè)，對(duì)于維持脊髓損傷患者的長(zhǎng)期骨健康尤為重要。

Ma?moun等[18]研究發(fā)現(xiàn)，7例傷后3個(gè)月的脊髓損傷患者股骨近端骨密度與對(duì)照組無(wú)明顯差異。Roberts等[6]研究發(fā)現(xiàn)，11 例脊髓損傷患者傷后8 周、24 周股骨頸骨密度無(wú)明顯變化。Dauty 等[21]對(duì)31 例損傷1 年以上脊髓損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，在股骨頸、轉(zhuǎn)子間分別出現(xiàn)30%、39%的骨密度下降。以上國(guó)外研究病例數(shù)較少，而國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)脊髓損傷1～2 年內(nèi)不同損傷時(shí)期骨密度變化的研究。

本研究顯示，脊髓損傷3 個(gè)月內(nèi)股骨近端骨密度與對(duì)照組均無(wú)差異，與國(guó)外研究一致。傷后3～6 個(gè)月始出現(xiàn)全髖骨密度的下降，傷后6～12個(gè)月股骨頸、全髖骨密度明顯下降，傷后12～24 個(gè)月股骨近端各部位骨密度均顯著低于對(duì)照組，且骨密度降幅隨損傷時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，損傷1 年以上患者的骨密度降幅明顯高于損傷1年內(nèi)的患者。

本研究還顯示，股骨頸、全髖骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，提示脊髓損傷持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，骨密度下降越明顯。脊髓損傷1 年以上的患者已經(jīng)歷相當(dāng)大程度的骨丟失，此時(shí)再進(jìn)行干預(yù)和監(jiān)測(cè)必定為時(shí)已晚。雖然在傷后3個(gè)月內(nèi)單純通過(guò)DXA可能無(wú)法檢測(cè)到骨密度的變化，但早期測(cè)定對(duì)于確定基礎(chǔ)骨密度仍有必要，且相對(duì)偏低的骨密度值可能提示廢用性骨質(zhì)疏松癥的易感性。大多數(shù)脊髓損傷患者骨折通常在傷后2年或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生，因此在損傷1 年內(nèi)的早期干預(yù)可能會(huì)降低患者未來(lái)的骨折風(fēng)險(xiǎn)[4]。

國(guó)外多項(xiàng)研究顯示[18,21-23]，急慢性脊髓損傷，截癱和四肢癱，完全性損傷和不完全性損傷，患者骨密度均無(wú)明顯差異，并證實(shí)刺激骨轉(zhuǎn)換的最重要因素是對(duì)骨骼機(jī)械應(yīng)力的變化，而與病變神經(jīng)節(jié)段和損傷嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

本研究顯示，癱瘓類型和損傷嚴(yán)重程度對(duì)脊髓損傷患者的股骨近端骨密度值沒(méi)有明顯影響，與國(guó)外研究結(jié)果一致。由于不同研究人群的異質(zhì)性，目前可能無(wú)法準(zhǔn)確判定病變水平及不同程度損傷患者骨密度演化的差異。未來(lái)需更大樣本量、更細(xì)化的分層研究來(lái)進(jìn)一步明確。

本研究對(duì)脊髓損傷患者骨代謝標(biāo)記物的分析顯示，CTX、PINP 在各損傷病程均高于參考范圍上限，傷后3個(gè)月內(nèi)即升高，3～6個(gè)月達(dá)高峰，7個(gè)月后開(kāi)始下降，7～24 個(gè)月基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)[6]，從傷后的第1周開(kāi)始，骨吸收標(biāo)志物即開(kāi)始上升，10～16 周左右達(dá)到峰值，6 個(gè)月尚未恢復(fù)至基線水平。一項(xiàng)縱向觀察顯示[13]，脊髓損傷患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)顯著升高，在傷后3 個(gè)月達(dá)到最高水平，6 個(gè)月后開(kāi)始下降。本研究表明在骨密度出現(xiàn)變化之前，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均升高，與既往研究一致。持續(xù)和顯著升高的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)證實(shí)脊髓損傷急性期的高骨轉(zhuǎn)換率，有助于早期發(fā)現(xiàn)和評(píng)估骨丟失。本研究顯示，在患者傷后3 個(gè)月內(nèi)骨流失的早期階段，DXA 無(wú)法檢測(cè)到骨密度的變化，而骨代謝標(biāo)志物在脊髓損傷早期的敏感和快速反應(yīng)提示它們可作為骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)，故應(yīng)盡早進(jìn)行骨代謝指標(biāo)的評(píng)估和監(jiān)測(cè)，以早期識(shí)別骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

本研究顯示，股骨頸和全髖骨密度與BMI呈正相關(guān)，提示低體質(zhì)量患者更容易出現(xiàn)骨量流失。全髖骨密度、股骨頸骨密度分別與ALP、PINP 呈正相關(guān)，ALP、PINP反映骨形成，提示骨形成相對(duì)較好的患者可能具有更高的骨密度。脊髓損傷后的骨質(zhì)疏松為高轉(zhuǎn)換性，骨形成試圖彌補(bǔ)急性期的骨丟失[24]。通過(guò)物理治療或藥物治療來(lái)促進(jìn)骨形成，提高成骨細(xì)胞活性，與抑制骨吸收等方案聯(lián)合治療可能會(huì)帶來(lái)更好的效果。

維生素D 對(duì)機(jī)體骨代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用，維生素D 缺乏可破壞機(jī)體的鈣磷平衡，引起骨骼的礦化障礙，導(dǎo)致跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。既往多項(xiàng)國(guó)外研究在急性和慢性脊髓損傷患者中都觀察到25-OHD缺乏，發(fā)生率33%～93%[25-27]。本研究脊髓損傷患者25-OHD缺乏者占87.5%，明顯高于中國(guó)北京地區(qū)健康體檢人群25-OHD 缺乏的占比(48.1%)[28]。有研究顯示[29]，對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行維生素D 補(bǔ)充可有效提高血清25-OHD水平。結(jié)合本研究結(jié)果，建議對(duì)脊髓損傷患者早期補(bǔ)充維生素D制劑，從而預(yù)防進(jìn)一步的骨丟失。

本研究的優(yōu)勢(shì)是納入了脊髓損傷2 年內(nèi)的患者，并按不同損傷病程分組，更能體現(xiàn)脊髓損傷早期不同階段相關(guān)的骨丟失模式和特點(diǎn)。并且我們的樣本人群代表了絕大多數(shù)脊髓損傷患者的特征，即超過(guò)70%為男性，約50%～70%的病例發(fā)生在15～35 歲的人群中[30]。本研究的局限是缺少縱向觀察的樣本，作為這項(xiàng)工作的擴(kuò)展，未來(lái)需要涵蓋更多樣本量的前瞻性縱向研究來(lái)觀察脊髓損傷患者骨密度和骨代謝指標(biāo)變化的趨勢(shì)和特點(diǎn)。

綜上所述，脊髓損傷2 年內(nèi)患者股骨近端骨密度在傷后3 個(gè)月內(nèi)無(wú)變化，傷后6 個(gè)月之后出現(xiàn)明顯下降，傷后1～2 年下降幅度最明顯。股骨頸和全髖骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，與BMI呈正相關(guān)。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)于各損傷病程均高于參考范圍上限，傷后3 個(gè)月內(nèi)即升高，3～6 個(gè)月達(dá)高峰，7～24 個(gè)月下降至穩(wěn)態(tài)。脊髓損傷患者維生素D 缺乏率相當(dāng)高。無(wú)論病變水平和嚴(yán)重程度如何，均應(yīng)盡早對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行骨代謝標(biāo)記物和骨密度的檢測(cè)，二者結(jié)合是早期評(píng)估骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，以及后續(xù)監(jiān)測(cè)干預(yù)療效的重要手段。建議在傷后早期、骨流失變得更嚴(yán)重之前的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行必要的干預(yù)，以延緩脊髓損傷患者廢用性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。