王思謙，謝 東，蔡 燕，黎海龍

肛腸科常見病如痔瘡、肛瘺、肛周膿腫、肛裂等，其主要治療手段是手術(shù)治療，而術(shù)后疼痛又是肛腸病術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。臨床上常有患者描述術(shù)后排便時(shí)的疼痛感如“排出玻璃渣樣疼痛”。肛門局部神經(jīng)豐富，痛覺敏感，肛腸手術(shù)其無菌性難以確保，手術(shù)方式大多為開放性手術(shù)，術(shù)后括約肌易痙攣[1]，而在手術(shù)過程中，組織神經(jīng)受損，釋放炎癥介質(zhì)，以上均會(huì)引起神經(jīng)興奮性增高，導(dǎo)致痛覺敏感性增強(qiáng)，所以肛腸病術(shù)后的疼痛持續(xù)時(shí)間更長[2]。國際疼痛學(xué)權(quán)威學(xué)者Diaz等[3]認(rèn)為術(shù)后疼痛處理是臨床的一個(gè)重要課題，術(shù)后疼痛管理的改善最終將轉(zhuǎn)化為更廣泛、更安全地應(yīng)用于更多的患者外科手術(shù)中。Tang等[4]認(rèn)為中醫(yī)根據(jù)“不通則痛、不榮則痛”理論，多從整體觀念出發(fā)，辨證論治，調(diào)節(jié)陰陽，將通絡(luò)養(yǎng)榮作為治療痛證的主要原則，以求達(dá)到“陰平陽秘，精神乃治”的效果。目前針對(duì)肛腸病術(shù)后疼痛予以中藥外用，其療效顯著并積累了大量的臨床文獻(xiàn)資料。應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可以更有效地從文獻(xiàn)中分析中藥方劑的處方模式，探索中藥之間的潛在聯(lián)系，為臨床用藥提供豐富的參考依據(jù)，有助于臨床新藥的研發(fā)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)源和規(guī)范化 收集整理中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中藥外用治療肛腸病術(shù)后疼痛的文獻(xiàn)，輸入Note Express文獻(xiàn)管理軟件，剔除如中藥治療并非對(duì)照組與觀察組的唯一變量，不明確組方中每味中藥名稱與劑量，中藥給藥途徑非外用，運(yùn)用蒙藥、藏藥、苗藥等少數(shù)民族藥，非手術(shù)治療，對(duì)照組與觀察組手術(shù)方式不同，綜述，薄樣本或不具代表性的病例，驗(yàn)證報(bào)告，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等不符合要求的文獻(xiàn)。建立數(shù)據(jù)信息采集表，并將篩選出的處方信息錄入其中。收集整理資料后，共收集1 124個(gè)樣本，其中肛腸病術(shù)后160例（此160例文獻(xiàn)中將混合痔、肛瘺、肛周膿腫、肛裂四種疾病統(tǒng)稱為肛腸病納入研究樣本）、混合痔術(shù)后440例、肛瘺術(shù)后273例、肛周膿腫術(shù)后231例、肛裂術(shù)后16例、肛周濕疹術(shù)后3例、直腸脫垂1例。在此基礎(chǔ)上建立肛腸病術(shù)后鎮(zhèn)痛外用中藥方劑數(shù)據(jù)庫，按照《中國藥典》(2020年版)[5]和《中藥大辭典》[6]的標(biāo)準(zhǔn)名稱進(jìn)行規(guī)范錄入。

1.2 數(shù)據(jù)處理與分析 應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件（中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)）建立肛腸病術(shù)后鎮(zhèn)痛外用中藥方劑數(shù)據(jù)庫。該軟件自帶挖掘算法，包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等。例如：胡建文等應(yīng)用該軟件探索出清熱燥濕，涼血解毒為中藥熏洗治療混合痔術(shù)后水腫的主要治法[7]。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析結(jié)果

2.1.1 用藥頻次與分析 對(duì)篩選出的1 124首外洗方劑治療肛腸病術(shù)后疼痛中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共涉及277味藥物，使用頻次在20次以上的有73味藥，使用頻次排名前三位的藥物分別是黃柏、苦參、芒硝（表1）。

表1 外用方劑中使用頻次大于20的藥物

續(xù)表

2.1.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)頻次與分析 在1 124首治療肛腸病術(shù)后疼痛的外用方劑中，所用藥物的四氣以寒、溫、平為主（表2）。所用藥物的五味以苦、辛、甘為主（表3）。所用藥物主要?dú)w肝、大腸、胃經(jīng)（表4）。

表2 藥物四氣統(tǒng)計(jì)表

表3 藥物五味統(tǒng)計(jì)表

表4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)表

2.1.3 藥物用量分析 對(duì)所有方劑中出現(xiàn)頻次最高的前10味藥物的用量進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)（表5）。

表5 藥物用量統(tǒng)計(jì)（g）

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的結(jié)果 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)1 124首方劑進(jìn)行組方規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘，為確保得出的常用藥材和核心組合既有足夠的數(shù)量，又對(duì)臨床有指導(dǎo)意義，故參數(shù)設(shè)置為支持度≥10%，置信度≥80%[8]。按照藥物組合出現(xiàn)的頻次進(jìn)行降序排列，得到39個(gè)高頻核心藥對(duì)，5個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則（表6、7）。網(wǎng)絡(luò)化展示如圖1。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則

表6 外用方劑中藥物的髙頻核心組合分析(支持度≥10%)

表7 外用方劑藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度≥10%，置信度≥80%)

2.3 聚類分析結(jié)果

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.010的藥對(duì)列表（表8）。

表8 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度為5，懲罰度為2約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～5味藥物核心組合8個(gè)（表9）以及網(wǎng)絡(luò)展示圖（圖2）。

表9 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

圖2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合網(wǎng)絡(luò)展示

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，生成4個(gè)新處方（表10）以及網(wǎng)絡(luò)分析圖（圖 3）。

表10 基于熵層次聚類的新處方

圖3 基于熵層次聚類的新處方網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

肛腸病大多因先天稟賦不足，后天飲食不潔，嗜食辛辣肥甘厚膩之品，使?jié)駸嵝岸緝?nèi)蘊(yùn)大腸，下注魄門而發(fā)生。手術(shù)損傷皮肉筋膜，雖病灶除去，但遺留傷口，體內(nèi)濕熱邪毒不能及時(shí)清除，外界濕邪又可趁虛而入，脈絡(luò)瘀阻，氣血不通，故治當(dāng)清熱燥濕、涼血解毒兼活血祛瘀。這與本次數(shù)據(jù)挖掘中出現(xiàn)頻次較高的藥物如黃柏、苦參、赤芍、紫草、蒲公英、金銀花、乳香、沒藥、紅花等相一致。同時(shí)臨證加減，如便秘重者，可配以瀉下通便的大黃和芒硝；如傷口瘙癢者，可加解毒殺蟲的白礬和蛇床子、祛風(fēng)止癢的白芷、防風(fēng)、荊芥等；如體虛者，可加補(bǔ)氣養(yǎng)血的甘草、當(dāng)歸；如傷口間斷出血者，可加止血不留瘀的地榆、白及等。

肛腸病術(shù)后鎮(zhèn)痛外用藥物多為黃柏、苦參、大黃、黃芩、黃連等苦寒之品。同時(shí)也選用乳香、沒藥、紅花、蒼術(shù)、延胡索、甘草、當(dāng)歸等辛溫藥。諸多苦寒之品為何又與甚多辛溫藥配伍，個(gè)中因由耐人尋味?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗罚骸皾窕谔?，熱反勝之，治以苦寒，佐以苦酸”中，首次將苦寒并稱?？嗪芮鍩嵩餄瘛⒔舛?，也具有降泄、堅(jiān)陰等作用。因此，苦寒方藥主要以清熱燥濕、解毒為主要功效，用于濕熱證，兼具降泄、堅(jiān)陰等作用[9]。運(yùn)用苦寒藥黃芩、黃連、黃柏等，清腸胃熱，腸中濕熱得除，利止陰堅(jiān)[10]，從而緩解術(shù)后疼痛。據(jù)中醫(yī)外科理論腫痛是由熱、寒、風(fēng)、濕、痰、氣、瘀等各種致病因素引起的經(jīng)絡(luò)阻隔、氣血凝滯而形成的體表癥狀[11]。辛溫藥能散能行，通經(jīng)活血，行血中之瘀，散血中之熱?！夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣》曰：“凡腫瘍初起時(shí)，腫高赤痛者，宜敷涼藥，以寒勝熱也。然亦不可太過，過則毒為寒凝，變?yōu)殛幾C”。因“氣血寒則凝”，若僅用苦寒藥恐術(shù)后傷口局部氣血凝滯，營氣不從，經(jīng)絡(luò)阻塞加重，疼痛不減反增。故從數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)肛腸病術(shù)后鎮(zhèn)痛除了要用寒藥折其火，也需要辛溫藥兼顧散寒、祛風(fēng)、燥濕、化痰、行氣、活血之用。

本次研究發(fā)現(xiàn)肛腸病術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物主要?dú)w肝、大腸、胃經(jīng)?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》提出：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！备螌倌?，脾屬土，肝藏血，主疏泄。術(shù)后患者血熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀血阻絡(luò)，氣機(jī)不暢，肝失調(diào)達(dá)，肝木盛則易克伐脾土導(dǎo)致不通則痛，故當(dāng)疏肝理氣，柔肝止痛?！鹅`樞·玉版》：“胃者，水谷氣血之海也”，其受納腐熟的水谷精微經(jīng)脾之運(yùn)化而營養(yǎng)全身。脾虛為不榮則痛的關(guān)鍵，脾虛不能運(yùn)化則生滯，寒滯、濕滯最為常見。滯則損傷脾胃使脾胃更虛，故當(dāng)健脾和胃[12]。肛腸病病位起于大腸，故多用歸大腸經(jīng)的藥物，藥效循經(jīng)直達(dá)病灶。

關(guān)聯(lián)規(guī)則指在同一個(gè)事件中出現(xiàn)的不同項(xiàng)的相關(guān)性。當(dāng)支持度≥10%，出現(xiàn)頻次最多的核心藥對(duì)是黃柏和苦參[13]。這與藥物使用頻次排名前2位的藥物相一致。黃柏性寒、味苦，歸腎、膀胱經(jīng)。既有清熱燥濕之功，又有解毒療瘡之效?！墩渲槟摇吩唬骸包S柏之用，下焦?jié)衲[，痢疾先見血也”。說明黃柏善于清下焦?jié)駸嶂?，?duì)肛腸疾病的治療有著不可替代的重要作用?？鄥⑿院⑽犊?，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)。具有清熱燥濕、殺蟲利尿之功，以治療陰腫陰癢見長。二者常與五倍子、大黃、芒硝、冰片等瀉火消腫、清熱解毒、開竅通絡(luò)類藥物配伍。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃柏及其復(fù)方提取物對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、肺炎球菌、枯草桿菌、綠膿桿菌的抑制效果較好，并且其復(fù)方制劑抑菌譜更廣[14-16]?？鄥⑺嵛锬軌蛘{(diào)節(jié)外周血輔助性細(xì)胞Th17的分化從而抑制炎癥反應(yīng)[17]，同時(shí)其可在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)[18]。藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則的置信度值不一樣，即代表了兩者搭配使用的概率多少。當(dāng)支持度≥10%，置信度≥80%時(shí)出現(xiàn)了5組關(guān)聯(lián)規(guī)則。“沒藥-＞乳香”（置信度為0.931）含義為，處方中有沒藥時(shí)，有乳香的概率為93.1%。從這5組關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出運(yùn)用活血祛瘀法時(shí)乳香和沒藥這一藥對(duì)同時(shí)出現(xiàn)的概率很大，二者共奏活血止痛，消腫生肌之功。

互信息可以更加全面的反應(yīng)兩個(gè)隨機(jī)變量之間的關(guān)聯(lián)性。本研究發(fā)現(xiàn)防風(fēng)、秦艽祛風(fēng)除濕；桃仁、紅花活血散瘀行滯，使滯者行，瘀者化，大腸氣機(jī)通暢；蒼術(shù)之苦溫以健脾燥濕，黃柏之苦寒以清熱燥濕，二者相伍則熱祛濕除；澤瀉甘寒瀉熱利濕，檳榔行氣導(dǎo)滯通便，兩者配合行氣利水消腫；皂角刺、大黃清熱通便，祛瘀通絡(luò)。上述諸藥相配，針對(duì)引起肛門疼痛的病因“風(fēng)、熱、濕、瘀”之邪，共奏清熱利濕，祛風(fēng)通絡(luò)、活血通便的功效。由熵聚類分析，得到藥物核心組合中第5組與新處方中第1組，均與經(jīng)方仙方活命飲高度相似，而后者以清熱解毒，活血化瘀，通經(jīng)潰堅(jiān)諸法為主，佐以透表、行氣、化痰散結(jié)，被稱為“瘡瘍之圣藥，外科之首方”。張堅(jiān)[19]認(rèn)為仙方活命飲與金玄痔科熏洗散聯(lián)用可以有效促進(jìn)創(chuàng)口愈合、縮短愈合時(shí)間，緩解術(shù)后肛周疼痛，減少創(chuàng)面感染、縮短創(chuàng)面愈合的時(shí)間。李鵬[20]應(yīng)用仙方活命飲加減坐浴治療混合痔PPH術(shù)后肛門疼痛，對(duì)照組患者采取高錳酸鉀溶液坐浴治療，觀察組術(shù)后肛門疼痛程度顯著低于對(duì)照組，觀察組術(shù)后肛門疼痛時(shí)間明顯短于對(duì)照組。仙方活命飲術(shù)后坐浴可以有效緩解肛門疼痛癥狀。劉艷華等[21]認(rèn)為仙方活命飲加減坐浴可以有效緩解混合痔PPH術(shù)后肛門疼痛，縮短疼痛持續(xù)時(shí)間，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用，同時(shí)還能有效提高患者痊愈率，對(duì)創(chuàng)面恢復(fù)也有一定幫助。

從上述數(shù)據(jù)挖掘中，我們可以看出“不通則痛、不榮則痛”是疼痛的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，臨床以清熱燥濕、涼血解毒、活血化瘀、祛風(fēng)通絡(luò)、補(bǔ)氣養(yǎng)血法消除導(dǎo)致疼痛的各種致病因素從而鎮(zhèn)痛。臨證時(shí)仍需分析病因病機(jī)靈活加減運(yùn)用。本研究結(jié)果可為臨床研發(fā)新藥提供參考依據(jù)。