張 娜，王志敢，朱德茂，羅海軍，蔣莎莉，周華山

例1女性，47歲，2017年4月因發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫塊入院，術中冷凍切片及常規(guī)病理診斷為“淋巴結(jié)慢性肉芽腫性炎，考慮為結(jié)核”?？菇Y(jié)核治療2年余，療效欠佳。頸部淋巴結(jié)漸增大、增多。再次入院查體：左側(cè)頸部見數(shù)個腫大淋巴結(jié)，最大徑0.5～6 cm，質(zhì)硬，無壓痛，活動差，見陳舊性皮膚疤痕，無紅腫及竇道。輔助檢查：血常規(guī)正常，HIV、HCV、HbsAg、梅毒及TB-IgG、IgM均陰性。彩超示：雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝及左側(cè)鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分有融合。行左側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術。例2男性，64歲。發(fā)現(xiàn)“右側(cè)頸部包塊4年，增大半年”，外院活檢診斷為“淋巴結(jié)肉芽腫性炎，TB-PCR陰性，結(jié)核待排”?？菇Y(jié)核治療4個月，效果欠佳?；颊甙l(fā)病以來體重下降8 kg，夜間盜汗，遂入院進一步診治。查體及CT示：右側(cè)頸部及腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，最大者大小4.0 cm×3.5 cm，質(zhì)地中等，活動可，無壓痛。雙肺呼吸音清晰，無啰音。輔助檢查：ESR 33 mm/h，PPD皮試及結(jié)核抗體陰性，T-SPOT陽性；肝功能：AB 33 g/L；鐵蛋白424.4 ng/mL；臨床擬診淋巴結(jié)結(jié)核？患者家屬借原醫(yī)院HE切片及白片來我院會診。

病理檢查眼觀：例1，左側(cè)頸部淋巴結(jié)10余枚，最大徑0.4～4.5 cm，表面光滑，切面灰白色，質(zhì)嫩。例2，右側(cè)頸部淋巴結(jié)2枚，最大徑分別為0.5、0.8 cm，表面光滑，切面灰白色，質(zhì)中。鏡檢：低倍鏡下2例均可見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，病變由淺染區(qū)及深染區(qū)組成，淺染區(qū)可見大量上皮樣細胞肉芽腫及少量多核巨細胞(圖1)。上皮樣細胞簇狀或?qū)嵭云瑺钤錾?，其胞質(zhì)豐富，淡嗜伊紅色，核梭形，染色質(zhì)細，可見小核仁。深染區(qū)小淋巴細胞、漿細胞及散在嗜酸性粒細胞浸潤。高倍鏡下HRS細胞散布于肉芽腫周圍，胞質(zhì)輕度嗜堿性，核大，核仁顯著、嗜酸，鷹眼或病毒包涵體樣，可見大細胞核分裂(圖2)。例1見干尸細胞及灶性凝固性壞死(非干酪樣壞死性)。免疫表型：2例淋巴結(jié)PAS、抗酸染色未發(fā)現(xiàn)真菌及抗酸桿菌，TB-PCR陰性。腫瘤性HRS細胞CD30(圖3)、CD15、Ki-67強陽性，PAX-5弱陽性；CD20、CD3陰性。背景T小淋巴細胞CD3陽性，B細胞CD20陽性。肉芽腫內(nèi)上皮樣細胞及多核巨細胞CD68、CD163陽性，CD21顯示FDC網(wǎng)結(jié)構(gòu)破壞。例1，HRS細胞MUM1、OCT-2強陽性，Bob1、EMA陰性；原位雜交EBER呈陽性(圖4)。例2，HRS細胞CD20弱陽性，EBER陰性。

①②③④

病理診斷：(頸部淋巴結(jié))經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(混合細胞型)伴有顯著肉芽腫反應(classical Hodgkin’s lymphoma with marked granulomatous reaction, CHL-MGR)。

討論霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)好發(fā)于青少年男性橫隔以上局部淋巴結(jié)(頸部、腋窩及縱隔)，多數(shù)與EBV感染相關，以腫瘤性HRS細胞少(0.1%～10%)而著稱，背景富于炎癥細胞。伴有上皮樣肉芽腫的HL約占所有病例的10%。HL-MGR極為少見[1-7]，形態(tài)酷似結(jié)核結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)病，其中隱藏的HRS細胞很難被發(fā)現(xiàn)，導致誤診或延遲診斷。文獻報道的CHL-MGR中7例發(fā)生于淋巴結(jié)[1-6]，1例原發(fā)于脾臟[7]。本組2例發(fā)生于淋巴結(jié)，結(jié)合文獻報道及本組2例合計10例，總結(jié)其臨床特征：發(fā)病年齡20～81歲，平均44.6歲，60歲以上3例，男女比為7 ∶3。多表現(xiàn)為全身淺表多發(fā)淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)最大徑>3 cm者有4例，可伴有縱隔(4例)、脾臟(2例)、腹腔淋巴結(jié)(1例)及肝(1例)累及，5例伴有B癥狀。誤診為淋巴結(jié)結(jié)核3例、結(jié)節(jié)病2例。EBV相關者占60%(3/5)。CHL-MGR見于混合細胞型[6-7]或結(jié)節(jié)硬化型HL[2-3]。

組織學上淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，大量上皮樣細胞肉芽腫形成(非干酪樣壞死性)，其周圍淋巴細胞、漿細胞聚集，嗜酸性粒細胞多少不等。HRS細胞隱藏其中，僅占整個病變的1%甚至更少，易被掩蓋和忽略。其胞體大，胞質(zhì)豐富、輕度嗜堿性，單核、雙分葉核或雙核，胞核大而圓，核膜不規(guī)則，染色質(zhì)蒼白，核仁顯著、嗜酸，病毒包涵體樣。可見大細胞核分裂。陷窩細胞、干尸細胞及嗜酸性粒細胞的存在對診斷CHL-MGR有提示作用。免疫組化是確診HL的必要手段。HRS細胞CD30強陽性，CD15多為陽性(75%～85%)，胞膜及高爾基區(qū)陽性(膜+點著色模式)，PAX5弱陽性，IRF4/MUM1恒定陽性，OCT2、BOB1兩者之一陽性或雙陰性。EBV感染HRS細胞表達LMP1和EBNA1，不表達EBNA2。

HL伴有肉芽腫的形成機制可能有[1,6]：T細胞介導的非特異性炎癥反應和Th1細胞對腫瘤抗原的細胞免疫應答，細胞因子相關遲發(fā)超敏反應和腫瘤細胞產(chǎn)生的分解產(chǎn)物，腫瘤抗原的持續(xù)刺激通常會導致纖維化和隨后的肉芽腫形成。因此，肉芽腫代表局部組織對腫瘤的一種反應，提示腫瘤預后可能更好。

CHL-MGR誤、漏診原因有：(1)病理醫(yī)師閱片不仔細、經(jīng)驗不足，僅關注淋巴結(jié)中優(yōu)勢病變上皮樣細胞肉芽腫，未發(fā)現(xiàn)HRS細胞。(2)病理切片質(zhì)量差，HRS細胞難于識別。(3)不注重臨床信息。本組2例首診均考慮淋巴結(jié)結(jié)核，正規(guī)抗結(jié)核療效差，全身多處淋巴結(jié)增大、增多，病理診斷與臨床表現(xiàn)不相符，提示有淋巴瘤可能。再次淋巴結(jié)活檢或復閱切片，發(fā)現(xiàn)少量HRS細胞，及時修正診斷。

CHL-MGR需鑒別診斷的病變有：(1)淋巴結(jié)結(jié)核。CHL-MGR在臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、盜汗、體重減輕、淋巴結(jié)腫大)及病理形態(tài)方面，與淋巴結(jié)結(jié)核極為相似。但CHL-MGR為非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫，抗酸染色、PAS染色未查見病原體，TB-PCR陰性，其間隱藏HRS細胞，免疫組化標記可識別，且抗結(jié)核治療無效。(2)結(jié)節(jié)病。常多系統(tǒng)、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)受累，血漿ACE水平升高。鏡下見小肉芽腫緊密排列、彌漫分布，可見星狀體、舒曼體及H-W包涵體，背景無HRS細胞。(3)組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎。亞洲年輕女性好發(fā)。疼痛性自限性淋巴結(jié)腫大，組織壞死與大量凋亡核碎片、星月形組織細胞增生為特征。大的活化T細胞CD30、CD3陽性，組織細胞CD68陽性，漿樣樹突細胞CD123、MPO陽性有助于鑒別。(4)朗格漢斯組織細胞增生癥。亦可見嗜酸性粒細胞、多核巨細胞，瘤細胞核咖啡豆樣，CD1a、langerin陽性，電鏡顯示胞質(zhì)Birbeck顆粒。(5)Lennert淋巴瘤。腫瘤性T細胞小至中等大，核扭曲，輕度異形，CD8陽性。上皮樣細胞呈小簇、小團，缺乏實性大片分布。

HL具有可治愈性。ABVD化療聯(lián)合放療推薦為臨床Ⅰ、Ⅱ期標準治療方案。治療失敗者可行自體造血干細胞移植。CD30單抗靶向治療、抗CD30-CAR-T細胞治療、PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，能顯著改善復發(fā)/難治性經(jīng)典型HL患者的預后和長期療效[8-10]。新近發(fā)現(xiàn)，R-S細胞甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2陽性，提示該分子在CHL發(fā)生中起致瘤作用，EZH2抑制劑可能是合適靶標[11]。文獻報道的8例CHL-MGR中4例行ABVD方案化療，3例完全緩解，1例無復發(fā)；1例行COPP化療，部分緩解。本組2例分別隨訪7、3個月，例1行ABVD化療8個療程，完全緩解；例2暫未行放、化療，仍有盜汗，飲食起居尚可，目前仍在隨訪中。

CHL-MGR易誤診為淋巴結(jié)結(jié)核，導致患者接受抗結(jié)核治療而延誤病情，腫瘤進展惡化。遇到淋巴結(jié)肉芽腫性病變，結(jié)核全套檢測不支持結(jié)核病時，建議臨床不要盲目進行抗結(jié)核治療，一定要多方面考慮。病理醫(yī)師應仔細辨別HRS細胞，免疫組化標記可輔助診斷。疑難病例可開展多學科診療模式、申請淋巴瘤專家會診及再次淋巴結(jié)活檢是行之有效的方法。