吳應清

趙新鋒

“煩暑最宜淡竹葉，傷寒尤妙小柴胡?！睅浊陙?，中藥一直守護著中國人的生命健康。近年來，隨著《中華人民共和國中醫(yī)藥法》等一系列國家政策的頒布與實施，中醫(yī)藥得到了前所未有的重視。如何證明中藥的有效性？如何讓中藥在國際上占有一席之地？一批批專家學者正在為此不懈努力。西北大學教授趙新鋒就是其中的重要一員。趙新鋒主要致力于分析新方法的創(chuàng)建及在中藥活性成分篩選中的應用研究，意在通過現(xiàn)代的技術(shù)手段，明確中藥功效物質(zhì)，揭示其作用機制，從而證明中藥理論的科學性。

中藥是否有效，歸根于其含有的功效成分。中藥源于天然產(chǎn)物及其加工品，包括植物藥、動物藥、礦物藥及復方制劑，成分組成十分復雜，以至于其功效成分分析鑒定難度大?；诖?，趙新鋒決定借鑒釣魚原理，融合色譜技術(shù)展開研究。

一般而言，藥物要發(fā)揮作用，首先與體內(nèi)受體等功能蛋白質(zhì)識別并結(jié)合，啟動級聯(lián)式信號轉(zhuǎn)導通路而發(fā)揮藥效。其中，最大的一類體內(nèi)受體為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。因為功能蛋白質(zhì)和藥物成分之間存在對應關(guān)系，因此GPCR就可以像路霸一樣，攔住沒有通行證的藥物成分。

“所以我們在想，將GPCR作為藥物作用的靶點，提取分離純化出來做成魚餌，固載于色譜填料表面，創(chuàng)建受體色譜技術(shù)，辨識中藥中的功效成分?！壁w新鋒補充說，“高效分離中藥的功效成分，也是創(chuàng)建受體色譜技術(shù)的初衷?！?/p>

科研最終的目的是應用。受體色譜技術(shù)的創(chuàng)建，一方面可以快速辨別中藥中的功效成分，開發(fā)新藥；另一方面，清楚藥物作用靶點，明晰藥物治病機理，可以助力中藥提高國際認可度。趙新鋒說：“中藥是我們最具有原創(chuàng)優(yōu)勢的科技資源，是世界理解中國的一種方式，也是中國走向世界的橋梁。受體色譜技術(shù)的推廣，必定會對資源的開發(fā)和國際化應用起到積極作用。”

走化學與醫(yī)學融合之路創(chuàng)建分析新技術(shù)

1997年，趙新鋒考入西北大學化學系，在學習中，他逐漸認識到化學的魅力?！盎瘜W創(chuàng)造了多彩世界，也是我們認識世界的主要途徑，有助于我們回答這個世界是由什么組成的，這個世界包含什么等問題。”在好奇心的引領(lǐng)下，趙新鋒叩響了化學的大門。

轉(zhuǎn)眼間，畢業(yè)來臨，指導老師安排趙新鋒前往西安交通大學完成畢業(yè)設(shè)計，機緣巧合下進入了鄭曉暉老師的課題組，內(nèi)容是復方體內(nèi)代謝研究。加上西安交通大學醫(yī)學院良好的醫(yī)學氛圍熏陶，很快，趙新鋒就對醫(yī)學產(chǎn)生了濃厚的興趣?！盎瘜W能認識世界，醫(yī)學能維護生命健康。因此，我就想能不能走化學與醫(yī)學融合之路，為中醫(yī)藥做點貢獻?！壁w新鋒說。

但是本科畢業(yè)后，趙新鋒選擇了工作，所以做中醫(yī)藥相關(guān)研究的念頭就這樣被摁下了暫停鍵。不過，終究是“心有所屬”。2003年，趙新鋒考入西安交通大學理學院，攻讀碩士。而后，他又于西安交通大學醫(yī)學院攻讀博士，重新拾起醫(yī)學研究夢。

讀博期間，趙新鋒拜師于全國著名心血管藥理學專家臧偉進教授門下。趙新鋒介紹說，導師要求很嚴格，希望學生能在科研上超越她，開拓新的研究方向。在臧偉進教授的啟迪下，加上本科畢業(yè)設(shè)計階段鄭曉暉教授色譜知識方面的啟蒙，趙新鋒找到了屬于自己的科研方向：受體色譜創(chuàng)建及應用研究。圍繞這一主題，他完成了博士學位論文研究的全部工作，并于2009年進入西北大學開展教學與科研工作。

很快，趙新鋒發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有思維方式和知識結(jié)構(gòu)很難滿足分析新方法創(chuàng)建和中藥研究的需求。因此，他決定出國留學。那時候，歐洲和美國代表著兩種不同的科研體系。要想把握最前沿的研究，必須去體系最成熟的學校學習。抱著這樣的想法，趙新鋒聯(lián)系并趕赴劍橋大學。在擁有800年建校歷史的知名學府接受熏陶。在那里，趙新鋒見識了歐洲人做事嚴謹?shù)囊幻?，他發(fā)現(xiàn)，許多國外知名大學包括倫敦大學、哈佛大學和劍橋大學都在研究中藥，這種現(xiàn)象極大地鼓舞了他，也堅定了趙新鋒從事中藥研究的決心。

受體色譜研究需要綜合具備化學、藥學和醫(yī)學等學科背景知識。為了提高自己的分析化學水平，趙新鋒于2017年再次奔赴國外，在全球分析化學排名前列的美國普渡大學深入學習。在這所化學殿堂，“核酸適配體篩選”和“別構(gòu)作用”的研究拓展了趙新鋒的研究方向。同時，普渡大學科研人員勤奮、努力的品質(zhì)，也給趙新鋒留下了深刻的印象。

“總而言之，研究過程中，心態(tài)要平和，平和之后才能嚴謹?！睂τ趪馑?，趙新鋒如是總結(jié)。

聚焦G蛋白偶聯(lián)受體開展多角度研究

受普渡大學合作導師毛成德教授有關(guān)核酸組裝結(jié)構(gòu)研究的影響，回國后，趙新鋒將其引入受體色譜新技術(shù)的創(chuàng)建研究，申請了“別構(gòu)響應型受體色譜方法建立及評價”項目研究。申請的契機主要在兩方面：一方面，在前期的研究中，趙新鋒發(fā)現(xiàn)特定核酸適配體與GPCR結(jié)合后，能使受體穩(wěn)定至單一活性構(gòu)象態(tài)?！拔覀兿胫栏淖兪荏w構(gòu)象的機制是什么，是否與核酸適配體結(jié)構(gòu)有關(guān)。”另一方面，趙新鋒認識到通過堿基序列設(shè)計可以精準控制DNA結(jié)構(gòu)，從而控制受體構(gòu)象，這就為中藥成分篩選提供了思路。

傳統(tǒng)的基于受體親和作用的中藥成分篩選方法，是通過受體能否與目標成分結(jié)合來判斷的。但能與受體結(jié)合的藥物成分也有兩大類：一類是激動劑，另一類是阻斷劑。在實際的篩選過程中，現(xiàn)有的方法和技術(shù)不能直接區(qū)分與受體結(jié)合的成分是阻斷劑還是激動劑，還需要后期大量藥理學實驗進行確證。趙新鋒通過查閱大量文獻發(fā)現(xiàn)：阻斷劑、激動劑與受體的結(jié)合作用對受體構(gòu)象具有很強的選擇性。

受此啟發(fā)，趙新鋒在受體色譜基礎(chǔ)上，將核酸適配體穩(wěn)定受體構(gòu)象的特性引入固定化受體色譜固定相的制備過程，希望建立一種別構(gòu)響應型受體色譜方法，實現(xiàn)GPCR別構(gòu)配體的高效篩選。

“這個課題如果能成功，就能在藥物成分篩選上節(jié)省大量的時間和精力，不僅如此，還能突破傳統(tǒng)GPCR正構(gòu)配體藥物研發(fā)的瓶頸，為高效藥物研發(fā)提供新原理和新方法?！壁w新鋒介紹說。

除了主攻實驗室研究，趙新鋒還致力于解決企業(yè)實際生產(chǎn)難題。在這一方面，趙新鋒與相關(guān)企業(yè)合作，對多個陜產(chǎn)名優(yōu)復方制劑進行了研究。其目的是解析復方制劑功效成分，優(yōu)化提升其質(zhì)量標準，助力陜西省經(jīng)濟發(fā)展。

“歸根結(jié)底還是成分問題，”趙新鋒說，“因為我們不清楚，中藥里導致過敏的成分是什么，毒性成分是什么，功效成分是什么，真正能用于控制穩(wěn)定性和質(zhì)量的成分是什么。所以要解決問題，需要開發(fā)一種門檻低、自動化程度高、簡便的受體色譜功效物質(zhì)靶向辨識和篩選技術(shù)。”

項目的最終目標是要實現(xiàn)抗呼吸系統(tǒng)疾病復方功效物質(zhì)靶向辨識和篩選，明確其作用靶點，闡明其作用機制，形成2～3種中藥功效物質(zhì)辨識和篩選共性關(guān)鍵技術(shù)，并獲得2～3個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的呼吸系統(tǒng)病高成藥性功效成分，為將其進一步開發(fā)為創(chuàng)新藥物奠定基礎(chǔ)。

不僅如此，具有自動化、智能化和高通量等特點的受體色譜技術(shù)，也將有望解決藥物功效成分篩選盲目性大、周期長和臨床風險大等問題，為經(jīng)方優(yōu)化、成藥升級和中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)提供技術(shù)支撐，對促進陜產(chǎn)名優(yōu)道地藥材和中成藥制劑二次開發(fā)，提升產(chǎn)品質(zhì)量和安全性，構(gòu)建新型藥物研發(fā)鏈，推動陜西醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展具有一定意義。

除了藥物成分篩選需求，同步評價藥物的藥理活性也是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的問題。在生物體內(nèi)，GPCR在藥物作用下與G蛋白發(fā)生偶聯(lián)，進而啟動下游級聯(lián)式信號通路而發(fā)揮藥效。因此，受體與G-蛋白的結(jié)合行為是藥物后期功能學活性的重要體現(xiàn)指標。受此啟發(fā)，趙新鋒主持的“基于G-蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導通路的復雜體系藥物活性成分色譜篩選方法”項目以G蛋白相關(guān)肽為探針，在受體色譜研究基礎(chǔ)上，同步考察藥物-受體、受體-G蛋白相關(guān)肽的相互作用及其影響，期望建立一種基于體內(nèi)受體信號轉(zhuǎn)導通路的藥物活性成分色譜篩選方法，有效降低已有親和色譜方法篩選的盲目性，提高準確率，為解決藥物活性成分篩選這一新藥創(chuàng)制過程的瓶頸問題提供借鑒。

但課題在進行過程中并不順利?！拔覀冊O(shè)想的是，在色譜柱上，用G蛋白相關(guān)肽模擬G蛋白的信號轉(zhuǎn)導活性，以此在篩選藥物活性成分的同時評價有效成分對受體信號轉(zhuǎn)導通路的影響。但在實際操作過程中，肽在色譜柱上，并沒有出現(xiàn)預期的結(jié)果?！?/p>

卡住了大概有一年的時間，趙新鋒及團隊最后研究發(fā)現(xiàn)，肽在分析之前，需要對它進行特殊的處理?！八枰郫B為正確的立體結(jié)構(gòu)后才會在受體色譜柱上有相應的色譜峰出現(xiàn)?！?/p>

解決了肽結(jié)構(gòu)問題之后，功能蛋白質(zhì)-藥物相互作用快速分析軟件的開發(fā)又出現(xiàn)卡殼。當時，研究人員寫出來的軟件代碼總是得不到預期的模擬效果。后來，趙新鋒發(fā)現(xiàn)美國有一位教授做過類似的代碼工作，于是通過郵件，雙方建立了合作關(guān)系。在中美小組共同努力下，問題被順利解決。目前軟件已經(jīng)開發(fā)出來，并獲得了軟件著作權(quán)。

有詩言，梅花香自苦寒來。雖然歷經(jīng)挫折，但項目如能成功解決藥物活性成分篩選準確率低的難題，這對GPCR靶向藥物研發(fā)具有重要意義，雖然只是藥物成分分析的一小步，卻也有可能讓中藥研究向前邁進一大步。

站好三尺講臺引領(lǐng)新生力量

“我的人生理想是站好三尺講臺，做點科研，帶好學生?！睂τ诮虒W的熱愛，趙新鋒毫不掩飾。他認為，教學和科研是相互促進的關(guān)系。教學可以獲得很多年輕人的奇思妙想，激發(fā)科研靈感；而科研反哺教學，可以助力知識內(nèi)容更新?！叭绱?，便能給學生講好課，帶學生做好科研?！?/p>

趙新鋒的受體色譜組是一個十分年輕的穩(wěn)定團隊。趙新鋒說，一方面，因為大家都立足西部地區(qū)，致力于為西部發(fā)展做貢獻；另一方面，大家都對色譜感興趣，熱愛中醫(yī)藥，有共同點，所以團隊氣氛很和諧，凝聚力很強。

未來，趙新鋒希望團隊可以為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供“更穩(wěn)定、更簡單、更容易推廣”的方法和技術(shù)。他解釋說，團隊前期開展的基礎(chǔ)方法和技術(shù)研究，在實驗室可行，但在實際推廣應用中，有時會出現(xiàn)各種各樣的問題。這是因為，受體色譜固定相制備的門檻比較高。企業(yè)需要在化學知識儲備充足的情況下，首先分離純化受體，然后在保持受體活性的條件下，用溫和的化學方法，將其連到色譜填料上，最后用該填料裝填色譜柱，進行色譜分析和藥學評價。“這對以產(chǎn)業(yè)為優(yōu)勢的企業(yè)要求太高，所以必須把受體色譜固定相做得更穩(wěn)定，技術(shù)門檻更低?！?/p>

趙新鋒對固定相制備過程的設(shè)想是，希望可以實現(xiàn)“一步到位”。即將細胞的裂解液或組織的提取液通過簡單混勻方式，將目標蛋白固定到色譜填料表面，只要企業(yè)能養(yǎng)細胞，就能制備受體的固定相。“這樣，技術(shù)一旦成形，一方面可以更穩(wěn)定，另一方面，也更具有推廣前景?！?/p>

除此之外，圍繞色譜新領(lǐng)域，趙新鋒希望未來可以一方面聚焦受體色譜固定相的制備方法，另一方面，聚焦拓展受體研究的種類。他解釋說，目前受體研究的種類比較少，這意味著其能解決的產(chǎn)業(yè)問題相對有限。未來，可以從心腦血管病拓展到呼吸系統(tǒng)病再拓展到神經(jīng)退行性疾病，以此形成系列，真正實現(xiàn)中藥復雜方劑的智能化、高通量、多靶點的同時篩選。

雖然工作繁忙，但趙新鋒還是會抽出時間自我調(diào)節(jié)。所以在工作之余，他還會盡量兼顧家庭生活。比如，利用寒暑假和家人朋友一起出去旅游。只不過，在走遍祖國大好河山的同時，他還會“順道”調(diào)研一下當?shù)氐乃幉馁Y源。

中藥推廣，道阻且長。除去文化差異等影響因素，中藥自身也需要經(jīng)過洗禮，以更加精準的藥物成分、精確的用藥配方，嶄露于世界舞臺。如今，中藥已入鍋爐，藥香正在發(fā)散，趙新鋒將持續(xù)添柴加薪，為中藥的發(fā)揚光大，貢獻自己的力量。

走上科研這條路，就注定了只有等出來的美麗，沒有一蹴而就的輝煌。在這么多年的時光里，趙新鋒用一份堅韌、一份執(zhí)著，鐫刻出了他內(nèi)心對于分析化學和中醫(yī)藥最深沉的熱愛。也許真正曠達的人生便是如此，戒驕戒躁，不忘初心，心境澄明，方得始終。