姚 金 姚 沖 楊水新 姚曉麗

1.湖州市中心醫(yī)院藥學(xué)部，浙江湖州 313000；2.湖州市中心醫(yī)院藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心，浙江湖州 313000；3.湖州市中心醫(yī)院急診科，浙江湖州 313000

去甲腎上腺素和多巴胺被作為休克患者治療的一線藥物[1]，但這兩種藥物的安全性和有效性一直存在爭(zhēng)議，目前鮮有高質(zhì)量的循證學(xué)證據(jù)來(lái)解決這一問(wèn)題。比較多巴胺與去甲腎上腺素在降低膿毒性休克住院患者死亡率方面的臨床試驗(yàn)多有報(bào)道，但仍未得出一致的結(jié)論[2]。與此同時(shí)，藥物治療時(shí)出現(xiàn)的非預(yù)期的房性及室性心律失常也使越來(lái)越多的研究者開(kāi)始質(zhì)疑升壓藥物的選擇。此外，對(duì)其他類型休克，如對(duì)心源性休克的研究還比較少，且結(jié)論也不一致。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，去甲腎上腺素與多巴胺治療休克的對(duì)比隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）及其循證學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/meta分析（systematic review/meta analysis，SR/MA）數(shù)量增加，但質(zhì)量卻良莠不齊，其中包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷、臨床操作發(fā)生偏離、結(jié)局報(bào)告數(shù)據(jù)不完整等原因，直接影響了SR/MA方法學(xué)和報(bào)告的質(zhì)量，SR/MA的質(zhì)量?jī)?yōu)劣也給醫(yī)師臨床用藥選擇帶來(lái)了極大不確定性。為明確目前去甲腎上腺素在休克治療SR/MA的方法學(xué)質(zhì)量，本文通過(guò)PRISMA條目及AMSTAR量表進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以了解當(dāng)前去甲腎上腺素在休克治療SR/MA中的現(xiàn)狀，明確方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題，進(jìn)而規(guī)范方法、提高質(zhì)量，為基于SR/MA的循證決策提供高質(zhì)量證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究納入文獻(xiàn)包含去甲腎上腺素藥物治療休克的相關(guān)SR/MA。其中臨床診斷為“感染性休克”“膿毒性休克”及“心源性休克”。干預(yù)措施為去甲腎上腺素與多巴胺治療的對(duì)比SR/MA研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：去甲腎上腺素對(duì)比其他升壓藥的SR/MA研究及涉及多個(gè)升壓藥的網(wǎng)絡(luò)meta分析；涉及手術(shù)的SR/MA研究；非臨床基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

采用計(jì)算機(jī)檢索方式，檢索范圍包括萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（以下簡(jiǎn)稱“萬(wàn)方”）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫(kù)（CNKI）和PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限：從建庫(kù)至2020年6月。中文檢索詞為：“去甲腎上腺素”“多巴胺”“休克”“薈萃分析”“Meta分析”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”；英文檢索詞為：“Norepinephrine”“Dopamine”“Shock”“NA”“DA”“Meta-analysis”“System evaluation”“Systematic review”。其中PubMed檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選和信息提取

根據(jù)“1.1”中的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)要求，由2名獨(dú)立的研究者對(duì)收集文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)排除的文獻(xiàn)記錄排除理由，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行相互復(fù)核。如果對(duì)于難以判定或有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)再由第3名研究者判定。本文中納入文獻(xiàn)提取信息包括：作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、研究個(gè)數(shù)、檢索方式、檢索策略、主要結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用AMSTAR量表[3]的11個(gè)條目進(jìn)行評(píng)估，條目評(píng)分細(xì)則為“是”為1分，“否”和“不清楚”均為0分，由2名研究者各自對(duì)每篇SR/MA文獻(xiàn)的AMSTAR條目進(jìn)行評(píng)分。報(bào)告質(zhì)量采用PRISMA條目[4]的27個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，條目評(píng)分細(xì)則為“符合”為1分，“部分符合”為0.5分，“不符合”為0分，由2名研究者各自對(duì)每篇SR/MA文獻(xiàn)的PRISMA條目進(jìn)行評(píng)分。如果在AMSTAR量表和PRISMA條目評(píng)分過(guò)程中產(chǎn)生分歧，則由第3名研究者評(píng)估確定。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2013軟件統(tǒng)計(jì)符合AMSTAR量表和PRISMA條目的文獻(xiàn)數(shù)和所占百分比，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

文獻(xiàn)篩選過(guò)程：初步檢索到37篇文獻(xiàn)，其中CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)14篇，CBM數(shù)據(jù)庫(kù)6篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)4篇，VIP數(shù)據(jù)庫(kù)2篇，PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)11篇，采用設(shè)定“標(biāo)題”和“第一作者”查重的方法，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)24篇，進(jìn)一步閱讀其余13篇文獻(xiàn)題目和摘要，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)8篇。8篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文通篇閱讀，閱讀后共納入SR/MA文獻(xiàn)7篇[5-11]。文獻(xiàn)篩選全部流程見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)一般資料

納入的7個(gè)SR/MA發(fā)表于2012—2017年。納入研究以RCT研究為主，其中有1篇[9]SR/MA研究也包括觀察研究（observational study，OS）。SR/MA納入研究個(gè)數(shù)為62項(xiàng)，其中De Backer等[9]的SR/MA中納入OS試驗(yàn)6項(xiàng)。方法學(xué)質(zhì)量/偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具在納入的SR/MA研究中均有描述使用，其中5篇[5,7-9,11]（71.4%）采用Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，2篇[6,10]（28.6%）采用Jadad量表。主要結(jié)局指標(biāo)為死亡率，次要結(jié)局指標(biāo)包括心律失常發(fā)生率、血流動(dòng)力學(xué)及心臟指數(shù)等。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.3 AMSTAR量表評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的7項(xiàng)SR/MA中，AMSTAR量表平均評(píng)分（7.86±1.25）分。AMSTAR量表評(píng)價(jià)結(jié)果可見(jiàn)：7篇SR/MA均說(shuō)明了前期設(shè)計(jì)了研究方案；所有文獻(xiàn)均由兩人獨(dú)立完成，均考慮到研究提取的可重復(fù)性；6篇文獻(xiàn)提供了較為全面的檢索策略；僅2篇SR/MA研究對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)包含灰色文獻(xiàn)或?qū){入文獻(xiàn)形式有明確說(shuō)明，其他5篇SR/MA雖有提及但未明確解釋；6篇SR/MA提供納入文獻(xiàn)和排除文獻(xiàn)清單；7篇SR/MA評(píng)價(jià)和報(bào)道納入文獻(xiàn)的質(zhì)量以及考慮了納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果；4篇研究對(duì)研究的科學(xué)性與結(jié)論的推導(dǎo)進(jìn)行闡述；所有研究均未考慮了納入文獻(xiàn)的結(jié)果合并方法；6篇SR/MA評(píng)價(jià)了發(fā)表性偏倚的可能性；僅3篇SR/MA說(shuō)明相關(guān)利益沖突。見(jiàn)表2。

表1 納入SR/MA的基本資料

表2 AMSTAR量表評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 PRISMA條目評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的7篇SR/MA中，PRISMA條目平均得分（21.86±1.33）分。PRISMA條目和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果可見(jiàn)：SR/MA大多符合標(biāo)題（100.0%）、摘要（100.0%）、理論基礎(chǔ)（85.7%）、目的（85.7%）條目要求，能提供完整信息；在方法方面，PRISMA條目中提出方案和注冊(cè)報(bào)告僅1篇，占14.3%，而納入標(biāo)準(zhǔn)（100.0%）、信息來(lái)源（100.0%）、檢索（71.4%）、研究選擇（85.7%）、資料提取方法（100.0%）、資料提取條目（100.0%）、概括效應(yīng)指標(biāo)（85.7%）、結(jié)果綜合（100.0%）和研究偏倚（85.7%）SR/MA大部分均符合要求，在單個(gè)研究存在偏倚（28.6%）說(shuō)明僅2篇，其他分析中有5篇（71.4%）提及過(guò)敏性分析或亞組分析；在結(jié)果方面，6篇文獻(xiàn)完整報(bào)告了研究特征（85.7%）、7篇報(bào)道了單個(gè)研究結(jié)果（100.0%）、合并結(jié)果（100.0%）和研究間偏倚（100.0%），2篇完整報(bào)告了其他分析（28.6%），僅1篇提及研究?jī)?nèi)部偏倚（14.3%）；在討論方面，7篇均完整報(bào)告了證據(jù)強(qiáng)度總結(jié)（100.0%），結(jié)論（85.7%）和局限性（28.6%）；資金支持部分，僅3篇提及資金支持（42.9%），其余均未明確利益關(guān)系。見(jiàn)表3。

表3 PRISMA條目和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)去甲腎上腺素治療休克開(kāi)展大量的臨床研究，在此基礎(chǔ)上的高質(zhì)量循證學(xué)證據(jù)對(duì)指導(dǎo)休克的治療有著積極的意義[12-18]。本研究基于此對(duì)納入本研究的7篇meta分析文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，發(fā)現(xiàn)SR/MA在國(guó)內(nèi)的發(fā)表論文中報(bào)告質(zhì)量較高，PRISMA報(bào)告質(zhì)量平均得分（21.86±1.33）分，高于國(guó)內(nèi)期刊論文的報(bào)告質(zhì)量[19-21]。從AMSTAR量表來(lái)看，方法學(xué)質(zhì)量中等，優(yōu)于國(guó)內(nèi)期刊文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量[22-25]，但略低于國(guó)外期刊文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量[26]。

本研究具有一定的局限性。在文獻(xiàn)數(shù)量的選擇方面，本研究中包含的SR/MA文獻(xiàn)數(shù)量?jī)H為7篇，英文2篇，中文5篇，并不代表現(xiàn)階段臨床上所有研究成果。納入的62項(xiàng)研究在臨床分組、劑量、干預(yù)等方面并不完全一致，可能存在臨床數(shù)據(jù)異質(zhì)性，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，異質(zhì)性對(duì)分析結(jié)果會(huì)有一定的影響；所納入的SR/MA發(fā)表的RCT多有重復(fù)，并且有偏倚風(fēng)險(xiǎn)的存在，且納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分也較低。

我國(guó)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究通常忽略標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)劃這一問(wèn)題，而當(dāng)前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)需要有詳盡的計(jì)劃書，有利于作者對(duì)循證研究整體性的把握，前期標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)也有利于后續(xù)研究的深入，在SR/MA研究前期設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)劃值得學(xué)習(xí)借鑒[27]?，F(xiàn)階段SR/MA中多已包括文獻(xiàn)特征描述、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)等信息，但很少有文獻(xiàn)涉及灰色文獻(xiàn)納入、檢索語(yǔ)言的設(shè)置等內(nèi)容。國(guó)內(nèi)大多數(shù)SR/MA也均未進(jìn)行項(xiàng)目注冊(cè)，通過(guò)PRISMA條目進(jìn)行分析來(lái)看，條目要求研究方案的合規(guī)性，需要提供已注冊(cè)的項(xiàng)目信息，如注冊(cè)編號(hào)，這也是國(guó)內(nèi)研究的短板。此外，只有42.9%的研究結(jié)論說(shuō)明了研究經(jīng)費(fèi)的支持情況，有無(wú)經(jīng)費(fèi)支持影響PRISMA條目評(píng)分，也將直接影響到SR/MA的質(zhì)量和可靠性。該現(xiàn)象與我國(guó)SR/MA研究缺少資金資助有關(guān)。與國(guó)外比較，除課題資金外，大部分SR/MA研究仍未獲得醫(yī)藥公司的資金支持，這一現(xiàn)狀也值得我國(guó)研究者和醫(yī)學(xué)界思考。