文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》主筆 潘鋒 記者 張浩臣

2021年1月20日伴隨著移植艙內(nèi)患者造血干細(xì)胞輸入的順利結(jié)束，北京大學(xué)血液病研究所團(tuán)隊(duì)造血干細(xì)胞移植突破10 000例，并由此成為亞洲唯一一個(gè)達(dá)到這一程碑?dāng)?shù)據(jù)的骨髓移植中心。

國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、北京大學(xué)血液病研究所（以下簡(jiǎn)稱“北大血研所”）所長(zhǎng)黃曉軍教授在接受采訪時(shí)介紹說(shuō)，從1964年第一例造血干細(xì)胞移植到現(xiàn)在的第10 000例，從同胞人類白細(xì)胞抗原（HLA）完全相配到親屬HLA半相合，再到今天成熟的“北京方案”，是以陸道培院士、王德炳教授等為代表的幾代北大血研所人艱苦奮斗，努力拼搏，薪火相傳的結(jié)果，正是全體醫(yī)護(hù)工作者不忘初心牢記使命的責(zé)任與擔(dān)當(dāng)，才使得中國(guó)造血干細(xì)胞移植技術(shù)不斷取得創(chuàng)新和進(jìn)步并惠及越來(lái)越多的血液病患者，讓他們重獲新生，“北京方案”引領(lǐng)世界造血干細(xì)胞移植步入人人都有移植供者新時(shí)代。

骨髓移植突破萬(wàn)例

黃曉軍教授首先介紹說(shuō)，造血干細(xì)胞移植又稱為骨髓移植，是指通過(guò)大劑量化療或放療以盡可能地殺傷患者體內(nèi)的異常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，然后將提前采集的患者自身干細(xì)胞或供者干細(xì)胞通過(guò)靜脈輸液的方式回輸至患者體內(nèi)，是重建造血功能和免疫功能的一種治療手段。造血干細(xì)胞移植有多種分類方法，造血干細(xì)胞來(lái)源于自身的被稱為自體造血干細(xì)胞移植，來(lái)源于他人的被稱為異體或異基因造血干細(xì)胞移植，異基因造血干細(xì)胞移植又按照供者與患者有無(wú)血緣關(guān)系分為血緣關(guān)系供者造血干細(xì)胞移植和無(wú)血緣關(guān)系供者造血干細(xì)胞移植。按供者和受者的配型是否完全相合可分為配型相合的造血干細(xì)胞移植和配型不合的造血干細(xì)胞移植，單倍體相合的造血干細(xì)胞移植屬于配型不合的親緣供者移植；此外，按移植物種類可分為外周血造血干細(xì)胞移植、骨髓移植和臍帶血造血干細(xì)胞移植。

黃曉軍教授做學(xué)術(shù)報(bào)告

研究發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞移植可用于治療多種血液病，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤如急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。白血病居兒童惡性疾病死亡率第一位、成人惡性疾病死亡率第六位。大量研究表明治療白血病的最有效方法就是造血干細(xì)胞移植，北大血研所也是中國(guó)最早迎戰(zhàn)白血病的地方。造血干細(xì)胞移植還可用于治療某些血液系統(tǒng)的非惡性腫瘤如重型再生障礙性貧血、地中海貧血、遺傳代謝病等。

北大血研所秉承治病救人的使命與創(chuàng)新精神，經(jīng)過(guò)幾代人不懈努力攻克了一個(gè)又一個(gè)技術(shù)難關(guān)，使造血干細(xì)胞移植步入人人都有供者的新時(shí)代。技術(shù)的進(jìn)步加快了移植病例的積累，挽救了更多過(guò)去曾被認(rèn)為是不治之癥的患者，年移植例數(shù)從20世紀(jì)90年代初的個(gè)位數(shù)逐漸遞增，2019年北大血研所年造血干細(xì)胞移植數(shù)量超過(guò)1000例，歷經(jīng)數(shù)十年的積累2021年北大血研所造血干細(xì)胞移植突破10 000例，成為亞洲唯一一個(gè)超萬(wàn)例的骨髓移植中心。隨著單倍體半相合骨髓移植技術(shù)的成熟，北大血研所半相合移植的患者生存率在全球名列前茅，惡性血液病患者的長(zhǎng)期生存率達(dá)到70%～80%，非惡性血液病患者長(zhǎng)期生存率達(dá)到80%～90%。

破解供體不足世界難題

北大血研所是國(guó)內(nèi)知名的血液病診療中心，1964年的1月27日中國(guó)骨髓移植奠基人陸道培院士在北京大學(xué)人民醫(yī)院完成了亞洲第1例、全球第4例異體同基因骨髓移植，讓一位重癥再生障礙性貧血患者獲得新生，創(chuàng)造了世界骨髓移植存活時(shí)間最長(zhǎng)的紀(jì)錄，這項(xiàng)移植的成功宣告了中國(guó)造血干細(xì)胞移植事業(yè)從此誕生。1981年，陸道培院士成功進(jìn)行了我國(guó)第一例異基因造血干細(xì)胞移植，開創(chuàng)了我國(guó)在這一造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域的先河，該成果于1985年獲得首屆國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。2000年以來(lái)北大血研所團(tuán)隊(duì)在保持規(guī)范的基礎(chǔ)上不斷創(chuàng)新發(fā)展，突破了單倍型相合移植的臨床禁區(qū)，破解了血液病病骨髓移植供體不足的世界性難題，創(chuàng)建了首個(gè)非體外去T單倍型相合造血干細(xì)胞移植體系，讓骨髓移植的供者范圍從此前的直系血親擴(kuò)展到叔表親屬，引領(lǐng)世界步入人人都有移植供者新時(shí)代。

HLA又被稱為移植抗原，是由HLA基因復(fù)合體編碼的產(chǎn)物，定位于第6染色體短臂，HLA系人類組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達(dá)產(chǎn)物，是構(gòu)成移植排斥反應(yīng)的重要抗原物質(zhì)。國(guó)內(nèi)外大量研究表明，器官移植的成敗主要取決于供者、受者間的組織相容性，其中HLA等位基因的匹配程度起了關(guān)鍵作用，即骨髓移植成敗的關(guān)鍵之一是HLA配型問(wèn)題，如果骨髓供者與受者的HLA不同便會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的排斥反應(yīng)甚至危及患者的生命。很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)骨髓移植被認(rèn)為只能在HLA全相合的供受者間進(jìn)行，而HLA半相合是移植禁區(qū)，缺乏供者來(lái)源制約了骨髓移植事業(yè)的發(fā)展。

黃曉軍教授介紹說(shuō)，在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、“973”計(jì)劃、“863”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等的支持下，北大血研所團(tuán)隊(duì)在攻克供者來(lái)源匱乏和移植后白血病復(fù)發(fā)兩大世界性難題方面取得多項(xiàng)高水平研究成果。

移植物抗宿主?。℅VHD）是由于移植后異體供者移植物中的T淋巴細(xì)胞，經(jīng)受者發(fā)動(dòng)的一系列“細(xì)胞因子風(fēng)暴”刺激，大大增強(qiáng)了其對(duì)受者抗原的免疫反應(yīng)并以受者靶細(xì)胞為目標(biāo)發(fā)動(dòng)細(xì)胞毒攻擊，其中皮膚、肝及腸道是主要的靶目標(biāo)，急性移植物抗宿主病的發(fā)生率為30%～45%。北大血研所團(tuán)隊(duì)1996年開始對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）開展系統(tǒng)研究，證明G-CSF可誘導(dǎo)免疫耐受從而克服移植排斥，揭示并闡明了G-CSF動(dòng)員調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等是免疫耐受形成的關(guān)鍵細(xì)胞。2004年研究人員首次采用G-CSF聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）成功進(jìn)行了單倍型相合造血干細(xì)胞移植，通過(guò)系列臨床病例研究證實(shí)該方法可使單倍型獲得穩(wěn)定植入，使移植物抗宿主病可控。采用G-CSF聯(lián)合ATG進(jìn)行單倍型造血干細(xì)胞移植顛覆了傳統(tǒng)，首次使HLA不合程度與臨床療效無(wú)關(guān)，2006年《HLA配型不合造血干細(xì)胞移植的研究及臨床結(jié)果》獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

北大血研所團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)了優(yōu)選年輕男性單倍型供者，避免母親供者的這一單倍型供者優(yōu)選原則，該原則已被中國(guó)及國(guó)外同行認(rèn)可并寫入相關(guān)共識(shí)或指南。通過(guò)創(chuàng)建適合不同疾病、狀態(tài)、年齡的多項(xiàng)個(gè)性化移植方案顯著提高了療效，降低了預(yù)處理強(qiáng)度，個(gè)性化移植方案使大于50歲與小于50歲的患者療效一致，拓展了骨髓移植的應(yīng)用。研究人員挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，首次前瞻性地研究證明單倍型治療白血病或再生障礙性貧血能取得與全合相同的療效，總體生存率達(dá)到75%～86%，HLA全合并非總是最佳移植供者。同時(shí)，揭示了骨髓微環(huán)境受損是移植后植入不良的新機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)他汀等可通過(guò)改善骨髓微環(huán)境促進(jìn)移植后造血恢復(fù)，創(chuàng)建了植入不良防治新方法。

“北京方案”推動(dòng)移植行業(yè)發(fā)展

21世紀(jì)初，黃曉軍教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)挑戰(zhàn)移植禁區(qū)，打破了HLA全相合的限制，緊密圍繞免疫耐受與免疫重建這一核心科學(xué)問(wèn)題，建立發(fā)展和完善形成了一個(gè)造血干細(xì)胞移植的新型體系，使移植可以在HLA半相合的親屬之間進(jìn)行。2009、2010、2012年，黃曉軍教授受邀在美國(guó)骨髓移植年會(huì)上報(bào)道了HLA配型不合造血干細(xì)胞移植研究成果；2014年《移植后白血病復(fù)發(fā)及移植物抗宿主病新型防治體系建立及應(yīng)用》獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)；2015年首次前瞻性研究證明了單倍型治療白血病與全合相同療效，2016年首次證明單倍型治療再生障礙性貧血與全合相同療效。

2016年世界骨髓移植協(xié)會(huì)前任主席Y.Kodera代表協(xié)會(huì)在美國(guó)骨髓移植學(xué)會(huì)會(huì)刊Biol Blood Marrow Transplant撰文命名“北京方案”并給予詳細(xì)描述，推薦該方案為“缺乏相合供者的可靠替代方案”。2016年血液移植國(guó)際權(quán)威教科書《托馬斯移植》納入了“北京方案”；2016年黃曉軍教授作為第一位來(lái)自美國(guó)以外的發(fā)言人，在美國(guó)骨髓移植會(huì)議上介紹了“不去T細(xì)胞單倍體移植技術(shù)”。“北京方案”相關(guān)成果被美國(guó)、英國(guó)骨髓移植協(xié)會(huì)、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等共28項(xiàng)國(guó)際指南或共識(shí)引用，包括《美國(guó)骨髓移植協(xié)會(huì)適應(yīng)癥指南》《歐洲骨髓移植學(xué)會(huì)造血干細(xì)胞移植供者選擇專家共識(shí)》《英國(guó)免疫遺傳學(xué)會(huì)供者指南》《歐洲骨髓移植學(xué)會(huì)單倍體移植專家共識(shí)》 等，有力地推動(dòng)了世界移植行業(yè)的發(fā)展。2018年《單倍體造血干細(xì)胞移植的關(guān)鍵技術(shù)建立及推廣應(yīng)用》獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，“北京方案”的關(guān)鍵技術(shù)已推廣至全國(guó)百余家移植中心，覆蓋超過(guò)95%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，成為中國(guó)最大移植模式；“北京方案”還成功推廣至美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)，德國(guó)、意大利、澳大利亞、日本、韓國(guó)、以色列等數(shù)十個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的臨床中心，覆蓋全球50%以上半相合移植病例，成為目前全球治療白血病的主流方案，每年惠及全球新增的上百萬(wàn)惡性血液病患者。2018年2019年數(shù)據(jù)顯示，北大血研所移植后3年患者生存率高于美國(guó)最大癌癥中心MD ANDERSON 。在復(fù)旦大學(xué)發(fā)布的中國(guó)醫(yī)院最佳專科聲譽(yù)排行榜血液內(nèi)科排行榜中，北大血研所從2012年起連續(xù)四年綜合醫(yī)院排名第一；2014、2015年連續(xù)兩年蟬聯(lián)北京大學(xué)發(fā)布的中國(guó)最佳臨床學(xué)科評(píng)估排行榜第一位，北大血研所現(xiàn)已形成了一個(gè)創(chuàng)新能力較強(qiáng)、研究方向穩(wěn)定、人才結(jié)構(gòu)合理、具有國(guó)際影響力的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)。

近年來(lái)，骨髓移植供者從同基因的卵生同胞，到配型全相合的異基因同胞（6個(gè)位點(diǎn)），到一個(gè)位點(diǎn)不合的同胞（5個(gè)位點(diǎn)相合），再到父母和子女之間的單倍體互供（4個(gè)點(diǎn)、3個(gè)位點(diǎn)相合）；從同胞之間的互供到子女和父母之間的互供，再到旁系親屬間可以做供者，幾十年來(lái)幾代北大血研所人不斷突破禁區(qū)，“北京方案”為更多患者帶來(lái)了生的希望，挽救了無(wú)數(shù)的生命和家庭?；颊呃顣r(shí)（化名）和唐高朝（化名）都是在選擇了在沒(méi)有全相合配型供者的情況下接受的骨髓移植，李時(shí)2000年5月被診斷為慢性粒細(xì)胞白血病，當(dāng)時(shí)只有骨髓移植才能根治，但中華骨髓庫(kù)配型率太低了。李時(shí)聽取了黃曉軍教授的建議，并由此成為“北京方案”第一人而重獲新生。唐高朝2003年底在江西確診為急性髓性白血病M4，當(dāng)時(shí)49歲的他做骨髓移植風(fēng)險(xiǎn)較大，唐高朝于2004年6月4日接受了骨髓移植治療，2年后停用所有藥物達(dá)到臨床治愈。黃曉軍教授說(shuō)，北大血研所取得的每一點(diǎn)進(jìn)步與成功都要感謝我們的患者和患者的家屬，這些年來(lái)他們不僅僅將他們生命的希望托付給我們，也將理解和信任傳遞給我們，在和患者共同與命運(yùn)抗?fàn)幍倪^(guò)程中，他們以人性的光輝鼓勵(lì)我們完成科學(xué)發(fā)現(xiàn)與技術(shù)創(chuàng)新。

黃曉軍教授說(shuō)：“從1964年到1981年，從2000年到2021年，從第一例到10 000例，從全相合移植的開始到半相合移植體系‘北京方案’的建立和完善，半個(gè)多世紀(jì)來(lái)中國(guó)的造血干細(xì)胞移植從無(wú)到有，從落后到領(lǐng)先，從學(xué)習(xí)西方先進(jìn)科學(xué)技術(shù)到為世界同行建立科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并成為全球最大的造血干細(xì)胞移植中心，這一創(chuàng)新和進(jìn)步的過(guò)程充分體現(xiàn)了中國(guó)學(xué)者的自信與擔(dān)當(dāng)，這不僅僅是北大血研所科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)果，更是祖國(guó)繁榮富強(qiáng)和時(shí)代風(fēng)云的折射?！?/p>

更上一層樓

2021年1月20日，由國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、北京大學(xué)血液病研究所舉辦的主題為“破萬(wàn)為新生，創(chuàng)新因使命”活動(dòng)在北京以線上方式舉行，以此紀(jì)念北大血研所造血干細(xì)胞移植例數(shù)超過(guò)10 000例。

國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局監(jiān)察專員郭燕紅說(shuō)，北大血研所造血干細(xì)胞移植達(dá)到10 000例，為重獲新生的患者和家庭帶來(lái)了幸福。回顧萬(wàn)例移植之路可以看到中國(guó)學(xué)者攻克一個(gè)一個(gè)技術(shù)難關(guān)，短短半個(gè)世紀(jì)造血干細(xì)胞移植從無(wú)到有，從弱到強(qiáng)，創(chuàng)造了國(guó)際領(lǐng)先的單倍型移植體系，站到了國(guó)際前列。中國(guó)醫(yī)生真真正正踐行了“不辭艱辛，執(zhí)著追求，為祖國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展和人類身心健康奮斗終生”的誓言，充分體現(xiàn)了“敬佑生命、救死扶傷、甘于奉獻(xiàn)、大愛(ài)無(wú)疆”的精神。

北京大學(xué)常務(wù)副校長(zhǎng)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部主任詹啟敏院士說(shuō)，20世紀(jì)60年代陸道培院士在艱苦的條件下完成了亞洲首例同基因骨髓移植手術(shù)，21世紀(jì)初黃曉軍教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)挑戰(zhàn)“移植禁區(qū)”，創(chuàng)立了中國(guó)原創(chuàng)的單倍體移植體系并不斷完善，推動(dòng)了世界移植行業(yè)的發(fā)展。北大血研所嚴(yán)謹(jǐn)治學(xué)努力拼搏的精神代代相傳，相信北大血研所在黃曉軍教授的帶領(lǐng)下能夠?qū)颊哂写髳?ài)，對(duì)科研有創(chuàng)新，對(duì)事業(yè)有追求，共同開創(chuàng)中國(guó)血液病事業(yè)更加美好的未來(lái)！

北京大學(xué)人民醫(yī)院院長(zhǎng)姜保國(guó)教授表示，北大血研所在醫(yī)教研方面均是佼佼者，而且在抗疫、援藏等任務(wù)前都挺身而出，責(zé)無(wú)旁貸，醫(yī)院將一如既往支持北大血研所的發(fā)展和建設(shè)。北大血研所首任所長(zhǎng)陸道培院士充分肯定了北大血研所在黃曉軍教授帶領(lǐng)下發(fā)揚(yáng)科學(xué)創(chuàng)新精神，在推動(dòng)中國(guó)乃至世界血液病事業(yè)發(fā)展上在不斷取得的長(zhǎng)足進(jìn)步，并希望新一代年輕人在黃曉軍等人的帶領(lǐng)下讓中國(guó)血液病事業(yè)走向更輝煌的未來(lái)。北大血研所原副所長(zhǎng)王德炳教授贊揚(yáng)了北大血研所人始終堅(jiān)守仁心仁術(shù)的醫(yī)者大愛(ài)，發(fā)揚(yáng)刻苦鉆研的匠人精神和探索創(chuàng)新的科學(xué)精神，寄語(yǔ)年輕學(xué)者在北醫(yī)百年學(xué)術(shù)思想的指引下繼往開來(lái)，再創(chuàng)奇跡。

黃曉軍教授表示，我們要感謝我們生活在這個(gè)偉大的時(shí)代，只有國(guó)家政治的穩(wěn)定，民族經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，只有黨的“科技興國(guó)”戰(zhàn)略的實(shí)施，才能有科研事業(yè)的春天。要感謝從陸道培院士、王德炳教授開始的幾代血研所人，他們始終將人民的健康、國(guó)家的命運(yùn)與個(gè)人的前途緊密相連，這種“以天下為己任“的家國(guó)情懷是“大江無(wú)風(fēng)，波浪自涌”科學(xué)創(chuàng)造的最堅(jiān)實(shí)的土壤，也是北大血研所使命擔(dān)當(dāng)?shù)幕騻鞒?。讓我們將?0 000例移植作為一個(gè)新的起點(diǎn)，面向世界前沿科技，以求實(shí)和奉獻(xiàn)，以創(chuàng)造和協(xié)作來(lái)開啟嶄新的真理探求之路，承擔(dān)起時(shí)代賦予我們的歷史使命。