吉米蘭木·麥麥提明，木尼拉·阿不都乃依木，王新玲，阿不來(lái)提·艾則孜，熱孜萬(wàn)古麗·烏斯曼，馬艷榮，張凱迪

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)病早期多隱匿，且診斷常延遲4～7年，因此盡早確診并采取積極有效的治療方案對(duì)患者病情的控制具有十分重要的意義?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》中將毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè)作為血糖檢驗(yàn)的首選方法［1］。而許多研究發(fā)現(xiàn)，單純選擇空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）進(jìn)行糖尿病篩查存在一定的漏診風(fēng)險(xiǎn)［2-4］。糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）也是臨床最常見的糖尿病檢測(cè)方法，但與毛細(xì)血管血糖檢測(cè)相似，均需要禁食以減少影響研究的各種因素。因此，需要一種能夠?yàn)樘悄虿≡\斷提供支持的較為簡(jiǎn)單、快速且穩(wěn)定的血清學(xué)指標(biāo)。

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）與糖尿病血管系統(tǒng)的并發(fā)癥存在一定的相關(guān)性，可以作為血管并發(fā)癥預(yù)測(cè)及病情評(píng)價(jià)的重要參考指標(biāo)［5］。AGE直接測(cè)定在臨床的難度較高，而晚期糖基化終末產(chǎn)物肽（AGE-P）是AGE在蛋白酶降解后結(jié)合特殊蛋白或靶組織細(xì)胞后的產(chǎn)物，具有檢測(cè)流程簡(jiǎn)單、結(jié)果穩(wěn)定可靠的優(yōu)點(diǎn)。本研究通過(guò)分析AGE-P在維吾爾族2型糖尿病篩查中的作用，探討其是否可以作為維吾爾族人群糖尿病篩查的關(guān)鍵指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月—2019年12月于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院行健康體檢的受檢者1 100例。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》［1］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡18～82歲；（2）維吾爾族；（3）入組前未進(jìn)行OGTT［1］；（4）未使用血糖控制類藥物；（5）無(wú)急性感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在自身免疫性疾??；（2）合并血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)疾?。唬?）合并甲狀腺疾病，肝、腎功能性障礙；（4）合并原發(fā)性結(jié)締組織疾??；（5）合并代謝系統(tǒng)疾病；（6）合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病。以O(shè)GTT結(jié)果為診斷T2DM的金標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)OGTT結(jié)果將受試者分為糖尿病組（n=75）和正常糖耐量組（n=1 025）。

1.2 方法 記錄所有受檢者的年齡、身高、體質(zhì)量、腰圍、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）等一般指標(biāo)，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。采集所有受檢者的外周空腹靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG、餐后2 h血糖（2 hPG），電化學(xué)分析法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c），氧化酶法檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），化學(xué)發(fā)光免疫成像法檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），全自動(dòng)分析法檢測(cè)尿素氮、尿酸、血肌酐。

采集受檢者清晨空腹外周靜脈血3 ml，在2 500 r/min（離心半徑為15 cm）的速度下離心5 min后靜置，取上部血清保存待測(cè)。將20 μl血清加入480 μl的三氯乙酸（TCA）的離心管，之后加入三氯甲烷100 μl，萃取脂質(zhì)至有機(jī)相，以2 500 r/min（離心半徑為15 cm）離心10 min后，抽取20 μl水層，以高效液相色譜法測(cè)定AGE-P，流速設(shè)置為0.5 ml/min，熒光檢測(cè)系統(tǒng)的激發(fā)波長(zhǎng)設(shè)定為370 nm，發(fā)射波長(zhǎng)設(shè)定為440 nm。每份樣本均測(cè)量3次，以最高峰值為結(jié)果進(jìn)行記錄，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線法進(jìn)行定量。所有標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)工作曲線繪圖，以擬合方程完成絕對(duì)值的計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；繪制實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)診斷維吾爾族人群發(fā)生T2DM的受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計(jì)算約登指數(shù)、靈敏度、特異度、ROC曲線下面積（AUC）。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般指標(biāo)比較 糖尿病組年齡、BMI、腰圍、DBP、SBP均高于正常糖耐量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組一般指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of general indicators between tow groups

表1 兩組一般指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of general indicators between tow groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa；BMI=體 質(zhì) 指 數(shù)，DBP=舒 張 壓，SBP=收縮壓

SBP（mm Hg）糖尿病組 75 53.2±12.6 29.6±3.6 101.2±10.3 84±11 135±14正常糖耐量組 1 025 40.0±13.1 25.3±4.0 88.2±10.4 75±11 118±15 t值 8.487 8.874 10.457 6.629 9.014 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 例數(shù) 年齡（歲）BMI（kg/m2）腰圍（cm）DBP（mm Hg）

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 糖尿病組血清FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平高于正常糖耐量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組血清AGE-P、HDL-C水平及尿素氮、尿酸、血肌酐水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indicators between tow groups

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indicators between tow groups

注：FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，AGE-P=晚期糖基化終末產(chǎn)物肽，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

血肌酐（μmol/L）糖尿病組 75 9.06±2.94 14.23±5.15 7.33±1.84 24.31±6.02 5.13±1.16 3.14±2.79 1.27±0.35 3.01±0.74 5.76±1.18 346.1±88.2 83.3±21.9正常糖耐量組 1 025 4.99±0.50 5.13±1.19 5.18±0.38 24.84±9.06 4.36±0.82 1.46±0.52 1.31±0.34 2.52±0.64 5.83±1.37 333.0±84.2 79.3±14.7 t值 37.673 43.151 29.838 0.499 7.606 15.935 0.982 6.329 0.431 1.304 0.160 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.618 ＜0.001 ＜0.001 0.327 ＜0.001 0.667 0.193 0.109組別 例數(shù) FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）AGE-P（U/ml）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）尿素氮（mmol/L）尿酸（μmol/L）

2.3 血清 FPG、2 hPG、HbA1c、AGE-P篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的價(jià)值 繪制血清FPG、2 hPG、HbA1c、AGE-P篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的ROC曲線（見圖1），結(jié)果顯示，血清FPG篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的約登指數(shù)為0.854，靈敏度為88.0%，特異度為 97.4%，AUC 為 0.957〔95%CI（0.943，0.968），Z=25.718，P＜0.001〕；血清AGE-P水平篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的約登指數(shù)為0.055，靈敏度為74.7%，特異度為19.8%，AUC為0.507〔95%CI（0.477，0.537），Z=0.203，P=0.839〕（見表3）。

圖1 血清FPG、2 hPG、HbA1c、AGE-P篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of serum FPG，2 hPG，HbA1c and AGE-P levels in screening for T2DM in Uygur population

表3 血清FPG、2 hPG、HbA1c、AGE-P篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的價(jià)值Table 3 The value of serum FPG，2 hPG，HbA1c and AGE-P levels in screening for T2DM in Uygur population

3 討論

T2DM早期患者的尿糖、血糖、HbA1c等均存在一定問(wèn)題［6］，其中尿糖容易受到多種因素的干擾而存在靈敏度不高的問(wèn)題，因此不推薦作為篩查T2DM使用［7］。血糖則是確定耐糖量是否存在異常的關(guān)鍵性指標(biāo)，其靈敏度和特異度均較高，能滿足臨床篩查T2DM的要求。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦FPG作為糖尿病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而世界衛(wèi)生組織則以O(shè)GTT為關(guān)鍵指標(biāo)減少糖尿病漏診情況的發(fā)生［8］。在當(dāng)前主流觀點(diǎn)中，早期AGE特別是HbA1c是糖尿病8～12周血糖控制的核心指標(biāo)［9］。而紅細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的平均存活時(shí)間為120 d，所以HbA1c能夠反映機(jī)體2～3個(gè)月的糖代謝情況，因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為AGE可準(zhǔn)確反映血糖的長(zhǎng)期控制效果。AGE-P作為AGE降解產(chǎn)物在臨床中更易獲得，其對(duì)T2DM的篩查作用有待研究。

本研究結(jié)果顯示，維吾爾族人群中糖尿病患者的年齡、BMI、腰圍、DBP、SBP及血清FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平明顯高于正常人群，表明年齡、BMI、腰圍、DBP、SBP及血清FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平的升高均可以作為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高的依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，糖尿病人群血清AGE-P水平與正常糖耐量人群不存在差異，該結(jié)果與多數(shù)研究結(jié)果存在明顯差異［10-12］。有研究顯示，機(jī)體AGE水平可能與糖尿病前期不存在明顯的相關(guān)性；且許娟等［13］通過(guò)皮膚AGE無(wú)創(chuàng)檢測(cè)得出了相近的結(jié)論。血清AGE-P是AGE降解的終末產(chǎn)物，其在機(jī)體中的水平與糖基化以及腎臟清除功能有明顯的關(guān)系，因此其檢測(cè)方法也是影響檢測(cè)結(jié)果的主要因素，在流動(dòng)注射分析方法中光波波長(zhǎng)的相關(guān)物質(zhì)也可能對(duì)熒光檢測(cè)結(jié)果有影響，而本研究結(jié)果與其他研究不同的原因可能與以上因素有一定的關(guān)系；同時(shí)，本研究人群均為維吾爾族人群，可能存在地域及其他因素的影響。本研究結(jié)果顯示，血清FPG篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的約登指數(shù)為0.854，靈敏度為88.0%，特異度97.4%，AUC為 0.957〔95%CI（0.943，0.968）〕； 血 清 AGE-P篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的約登指數(shù)為0.055，靈敏度為74.7%，特異度為19.8%，AUC為0.507〔95%CI（0.477，0.537）〕；且血清AGE-P篩查維吾爾族人群發(fā)生T2DM的AUC小于血清FPG、2 hPG、HbA1c；表明血清AGE-P篩查糖尿病的靈敏度較高而特異度較低，可能存在較高的誤診風(fēng)險(xiǎn)，不建議作為維吾爾族T2DM篩查的關(guān)鍵指標(biāo)。血清AGE水平的升高是由長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)引發(fā)的，而在糖尿病早期篩查中多數(shù)患者發(fā)病時(shí)間較短，因此體內(nèi)AGE累積不明顯。AGE可通過(guò)食物攝入［14］，在飲食結(jié)構(gòu)中糖攝入較多也可能導(dǎo)致血清AGE-P檢測(cè)結(jié)果偏高，而弱化正常人群與糖耐量異常人群的檢測(cè)結(jié)果差異。

綜上所述，血清AGE-P水平在T2DM患者中并未表現(xiàn)出明顯的升高，且其篩查T2DM的特異度、約登指數(shù)均較低，因此不建議作為維吾爾族T2DM高危人群篩查的指標(biāo)。本研究未對(duì)AGE-P與血糖相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，需要在后期研究中不斷完善，明確AGE-P的作用機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：吉米蘭木·麥麥提明進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料收集與整理、結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文及英文的修改；吉米蘭木·麥麥提明、木尼拉·阿不都乃依木、王新玲、阿不來(lái)提·艾則孜、熱孜萬(wàn)古麗·烏斯曼進(jìn)行研究可行性分析，資料收集與整理，研究實(shí)施；吉米蘭木·麥麥提明、木尼拉·阿不都乃依木、阿不來(lái)提·艾則孜、熱孜萬(wàn)古麗·烏斯曼、馬艷榮、張凱迪進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；吉米蘭木·麥麥提明、阿不來(lái)提·艾則孜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。