李磊，王韜，王一飛，費建東，宋小濤，胡振順

河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000

胃癌為臨床多發(fā)惡性腫瘤，近年來受膳食結(jié)構(gòu)及生活習慣轉(zhuǎn)變、環(huán)境惡化等因素影響，其發(fā)病率持續(xù)升高［1-2］。外科手術(shù)是臨床治療胃癌的重要手段，可有效切除病灶，但患者術(shù)后存在復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，而針對術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者應如何進行安全有效的治療目前仍是研究熱點［3-5］。伊立替康在術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌的治療中較常用，屬于半合成水溶性喜樹堿衍生物，為DNA 拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，可阻斷DNA 復制，產(chǎn)生細胞毒性，誘導 DNA 單鏈損傷［6-7］。研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成靶向治療具有顯著的抗腫瘤活性，并能增強化療藥物活性［8］。阿帕替尼是我國研制的小分子血管內(nèi)皮生長因子受體靶向治療藥物，可通過阻斷血管內(nèi)皮通路，發(fā)揮抑制腫瘤血管生成與腫瘤生長的作用［9］。本研究觀察了伊立替康聯(lián)合阿帕替尼輔助治療對術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存質(zhì)量、血清學指標的影響及安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為胃癌；②臨床分期為Ⅱ～Ⅲb 期；③采取根治術(shù)治療后證實存在疾病進展，CT 等檢查提示存在可測量病灶；④預計生存期≥3 個月；⑤ECOG 評分為 0～2 分。排除標準：①合并其他良惡性腫瘤；②合并腎、肝等臟器器質(zhì)性病變；③存在骨髓抑制等化療禁忌證；④存在活動性出血或出血傾向；⑤正在采取抗凝或溶栓治療；⑥合并難以控制的高血壓；⑦過敏體質(zhì)或?qū)ρ芯克幬镞^敏。選取2016 年11 月—2019 年2 月我院收治并符合上述標準的術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者45例，依據(jù)簡單隨機數(shù)字表法分為觀察組23例與對照組 22 例。觀察組男 13 例、女 10 例，年齡 51～76（66.03±3.97）歲，病理類型：印戒細胞癌1例、中低分化腺癌9例、低分化腺癌7例、黏液腺癌6例，臨床分期：Ⅱ期 3 例、Ⅲa 期 9 例、Ⅲb 期 11 例，病灶直徑（4.81±0.51）cm。對照組男15例、女7例，年齡50～79（64.91 ± 4.10）歲，病理類型：印戒細胞癌1例、中低分化腺癌10 例、低分化腺癌5 例、黏液腺癌6 例，臨床分期：Ⅱ期2例、Ⅲa期12例、Ⅲb期8例，病灶直徑（4.65 ± 0.49）cm。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過我院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/（m2·d），2 h 內(nèi)滴注完畢；口服替吉奧，根據(jù)體表面積確定用藥劑量，體表面積不足1.25 m2者口服40 mg/次、體表面積超出1.25 m2但不足1.5 m2者口服50 mg/次、體表面積超出1.5 m2者口服60 mg/次；均2次/d，治療2周休息1周為1個療程，共2～4個療程。對照組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注伊立替康350 mg/m2，30～90 min內(nèi)滴注完畢，1次/3周，共治療4次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服阿帕替尼500 mg/次，1次/d，餐后30 min用藥，3周為1個療程，共2～4個療程。

1.3 指標觀察方法 ①療效：依據(jù)RECIST 標準［10］評估療效，已知病灶消失且持續(xù)≥4 周為完全緩解，腫瘤病灶最大單徑之和縮小＞30%且持續(xù)≥4 周為部分緩解，腫瘤病灶最大單徑之和增大＞20%或有新病灶出現(xiàn)為進展，其余為穩(wěn)定。腫瘤控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標志物［癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原242（CA242）、CA199、CA724］及基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平：兩組治療前后抽取空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，-80 ℃保存，采用 ELISA 法檢測血清 CEA、CA242、CA199、CA724、MMP-2、MMP-9、VEGF 水平。③生存質(zhì)量：兩組治療前后依據(jù)KPS 量表進行生存質(zhì)量評分，滿分為100 分，分值越高提示生存質(zhì)量越高［11］。④不良反應：記錄兩組治療后血紅蛋白減少、血小板下降、惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生情況［12］。⑤生存率：術(shù)后隨訪6～12個月，統(tǒng)計兩組術(shù)后6、9、12個月生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以-x±s表示，組間和組內(nèi)比較分別采用成組t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤控制率比較 觀察組完全緩解6 例、部分緩解10 例、穩(wěn)定4 例、進展3 例，腫瘤控制率為86.96%，對照組分別為 4、10、3、5 例及77.27%，兩組腫瘤控制率比較P＞0.05。

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物及MMP-2、MMP-9、VEGF 水平比較 與治療前比較，兩組治療后血清CEA、CA242、CA199、CA724及MMP-2、MMP-9、VEGF 水平均降低，且觀察組降低更明顯（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標志物及MMP-2、MMP-9、VEGF水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清腫瘤標志物及MMP-2、MMP-9、VEGF水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 23 22 CEA（ng/mL）9.71±1.81 5.14±1.26*#10.05±2.04 7.53±1.19*CA242（IU/mL）34.15±8.23 15.61±3.97*#32.97±7.69 20.13±4.00*CA199（IU/mL）83.21±12.15 16.26± 4.39*#85.04±11.68 22.64± 5.11*CA724（IU/mL）41.26±6.68 15.97±3.77*#43.09±7.13 21.56±3.93*MMP-2（ng/mL）132.10±20.38 55.23± 9.33*#129.59±19.26 63.15±10.34*MMP-9（ng/mL）421.25±101.45 289.32± 30.21*#418.81± 97.63 291.56± 28.32*VEGF（ng/mL）289.32±30.21 135.35±16.19*#291.56±28.32 169.64±20.20*

2.3 兩組治療前后生存質(zhì)量評分比較 觀察組治療前后生存質(zhì)量評分分別為（65.79 ± 5.04）、（78.39 ± 5.53）分，對照組分別為（66.37 ± 4.96）、（73.02±5.19）分；與治療前比較，兩組治療后生存質(zhì)量評分均升高，且觀察組升高更明顯（P均＜0.05）。

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較 觀察組術(shù)后發(fā)生血紅蛋白減少5例（21.74%）、血小板下降4例（17.39%）、惡心嘔吐6例（26.09%）、骨髓抑制6例（26.09%），對照組 分 別為 4 例（18.18%）、6 例（27.27%）、6 例（27.27%）、5例（22.73%）；兩組比較P均＞0.05。

2.5 兩組生存率比較 觀察組術(shù)后6、9、12 個月生存率分別為95.65%、86.96%、78.26%，對照組分別為90.91%、77.27%、68.18%，兩組比較P均＞0.05。

3 討論

手術(shù)是臨床治療胃癌的重要方法，但患者術(shù)后存在復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，而針對發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者目前尚缺乏統(tǒng)一的治療方案［13］。目前臨床多采取以化療為主的綜合治療措施治療術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌，雖然具有一定效果，但仍難以達到臨床預期，且此類患者預后不佳，故如何改善其生存質(zhì)量、減少不良反應、提高生存率仍是研究的熱點［14］。

伊立替康是半合成喜樹堿可溶性衍生物，可作用于真核細胞DNA 的拓撲異構(gòu)酶，對DNA 轉(zhuǎn)錄及復制產(chǎn)生阻礙作用，引發(fā)不可逆性DNA 鍵斷裂，最終致使細胞凋亡［15］。研究顯示，由于增生及靜止的腫瘤細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶水平升高，伊立替康對緩慢及快速生長的腫瘤細胞均能發(fā)揮良好的殺傷作用［16］。此外，腫瘤發(fā)生、進展、轉(zhuǎn)移均與新生血管形成及供養(yǎng)密切相關(guān)，故抑制新生血管生成可能會促進腫瘤細胞凋亡［17］。阿帕替尼為血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）抑制劑，可競爭性結(jié)合于細胞中酪氨酸激酶三磷酸腺苷結(jié)合位點，阻斷VEGF 信號通路傳導，抑制VEGF 磷酸化及血管生成因子信號通路激活，進而阻止腫瘤新生血管生成［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清CEA、CA242、CA199、CA724 等腫瘤標志物水平均低于對照組，生存質(zhì)量評分高于對照組。這表明伊立替康聯(lián)合阿帕替尼的輔助治療方案可更有效降低術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者血清腫瘤標志物水平，并提高其生存質(zhì)量。分析其原因：①伊立替康可被多數(shù)組織中的羧酸酯酶代謝成SN-38，SN-38 能作用于提純的拓撲異構(gòu)酶，且活性更強，并誘導單鏈DNA損傷，以此阻斷DNA復制，產(chǎn)生細胞毒性；該細胞毒性具備時間依賴性，能特異性作用于腫瘤細胞S 期，達到抑制腫瘤進展的目的［19］。②阿帕替尼是全球第一個被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，可阻止組織VEGF 和VEGFR結(jié)合，以阻斷絲裂原活化蛋白激酶信號通路，發(fā)揮拮抗血管生成的作用。

腫瘤組織需新生血管提供營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣來滿足腫瘤細胞惡性增殖，血管內(nèi)皮細胞分化及增殖可促進腫瘤新生血管形成、生長。VEGFR-2 與VEGF結(jié)合后可發(fā)生自動磷酸化，對血管內(nèi)皮細胞有絲分裂和血管生成產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，且VEGF 結(jié)合于VEG?FR 后還可引起相關(guān)級聯(lián)反應，促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂，加速腫瘤新生血管生成。同時，VEGF 和VEGFR 的胞外區(qū)特異性結(jié)合，可激活蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶等下游信號通路，促使腫瘤細胞抗凋亡，并抑制體內(nèi)抗腫瘤免疫應答。因此，VEGF 水平監(jiān)測在胃癌療效及預后評估中也具有重要作用。MMPs 與胃癌細胞的侵襲能力關(guān)系密切，MMP-2 及 MMP-9 均為 MMPs 家族重要成員，可降解膠原及彈力蛋白等，促使腫瘤細胞向周邊正常組織浸潤、侵襲、轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后血清 MMP-2、MMP-9、VEGF 水平均低于對照組，提示伊立替康及阿帕替尼聯(lián)合輔助治療方案可顯著調(diào)節(jié)術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者 MMP-2、MMP-9、VEGF 水平，以抑制病灶侵襲及轉(zhuǎn)移。本研究采用的阿帕替尼劑量較低，不僅能保證治療效果、延緩疾病進展、提升生存質(zhì)量，且安全性較高。本研究結(jié)果顯示，兩組腫瘤控制率、生存率、不良反應發(fā)生率比較無顯著差異，可能與樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合阿帕替尼輔助治療術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌安全、有效，可顯著降低血清腫瘤標志物及 MMP-2、MMP-9、VEGF 水平，提高患者生存質(zhì)量。