于芳芳，張德發(fā)，黃曉婕，Zaongo SD，馬萍

1 南開大學附屬天津市第二人民醫(yī)院，天津300110；2 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院

目前，艾滋?。ˋIDS）已成為嚴重威脅我國公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題。截至2017 年底，我國報告的現(xiàn)存活AIDS患者758 610例，當年新發(fā)AIDS患者 134 512 例，當年報告死亡 30 718 例［1］。CD4+T 淋巴細胞計數(shù)降低與AIDS機會性感染密切相關(guān)，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率高、診斷困難，因此病死率較高。本研究對48 例AIDS 合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的臨床資料進行回顧性分析和總結(jié)，以進一步了解患者的疾病譜以及臨床特點，為臨床醫(yī)生的診治提供參考。現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇 2017 年 1 月—2020 年 6 月于天津市第二人民醫(yī)院住院治療的AIDS 合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者48例。納入標準：①符合2018年中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組發(fā)布的《中國艾滋病診療指南（2018 年版）》的AIDS 診斷標準［2］，所有患者經(jīng)蛋白免疫印跡試驗（WB）證實抗人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）抗體陽性。②通過臨床表現(xiàn)（如頭痛、嘔吐、意識障礙、抽搐、認知功能障礙、帶狀皰疹等）結(jié)合頭顱CT/MRI 影像學資料、腦脊液檢查確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；③具備完整的腦脊液和血液檢查相關(guān)資料。48 例患者中，男44 例、女4例，年齡 21～71（36.9 ± 11.6）歲，已婚 21 例、未婚24 例、離異 3 例，來自城市33 例（68.8%）、農(nóng)村15 例（31.3%）；感染途徑：同性性行為感染23 例（47.9%），異性性行為感染4 例（8.3%），有靜脈藥癮史2例（4.2%），不詳19例（39.6%）；48例均行腰椎穿刺術(shù)，根據(jù)病原學檢測及臨床癥狀診斷為單純隱球菌性腦膜炎（簡稱隱腦）12例、單純結(jié)核性腦膜炎（簡稱結(jié)腦）4例、隱腦合并結(jié)腦2例、進行性多灶性腦白質(zhì)病（PML）5例、病毒性腦炎（簡稱病腦）腦炎3例、HIV急性期感染2例、HIV相關(guān)性腦病2例、顱內(nèi)占位1例、單純神經(jīng)梅毒11例，原因不明性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ńy(tǒng)稱其他類型）6例；其中結(jié)腦、病腦、PML合并神經(jīng)梅毒各1例，1例隱腦患者合并結(jié)核性腦膿腫。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床表現(xiàn) 48例患者中，發(fā)熱25例（52.1%）、頭痛25例（52.1%）、惡心25例（41.7%）、嘔吐17例（35.4%）、意識不清13例（27.1%）、頭暈7例（14.6%）、認知障礙8例（16.7%）、抽搐4例（8.3%）、復視2例（4.2%）、視力下降6例（12.5%）、無癥狀1例（2.1%）。AIDS合并不同類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的臨床癥狀分布情況見表1。

1.3 腦脊液檢查結(jié)果 隱腦患者腦脊液壓力水平最高，結(jié)腦患者腦脊液白細胞計數(shù)及蛋白含量最高、糖及氯化物水平較低。AIDS合并顱內(nèi)占位患者僅1例，無法統(tǒng)計其腦脊液檢查相關(guān)數(shù)據(jù)，AIDS 合并其他不同類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦脊液檢查結(jié)果見表2。

表1 AIDS合并不同類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的臨床癥狀分布情況（例）

表2 AIDS合并不同類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦脊液檢查結(jié)果［M（P25，P75）］

1.4 CD4+T 淋巴細胞計數(shù)檢測結(jié)果 除單純神經(jīng)梅毒以及HIV急性期感染患者外，其他AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者CD4+T 淋巴細胞計數(shù)的中位數(shù)均低于200個/μL。見圖1。

1.5 病原學治療及預后 結(jié)腦患者給予經(jīng)典抗結(jié)核治療，隱腦患者給予氟康唑聯(lián)合兩性霉素B治療，病腦患者給予膦甲酸鈉抗病毒治療，其中1 例合并帶狀皰疹的病腦患者給予噴昔洛韋抗病毒治療；神經(jīng)梅毒患者給予青霉素鈉或聯(lián)合頭孢曲松鈉靜脈輸注，PML、HIV 相關(guān)腦病以及HIV 急性期感染者給予抗HIV 治療，其中1 例PML 患者家屬同意后給予間充質(zhì)干細胞靜脈輸注；其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者根據(jù)腦脊液檢查結(jié)果予以抗感染等對癥治療。隱腦患者病死率為35.7%（5/14），結(jié)腦患者病死率為33.3%（2/6），PML病死率為40.0%（2/5），HIV相關(guān)腦病患者病死率為50.0%（1/2），其余類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者病死率為0。

圖1 不同類型患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)（中位數(shù)）

2 討論

研究統(tǒng)計，40%～70%的AIDS 患者在住院期間出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此及時、準確診斷AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的類型至關(guān)重要［3］。本研究結(jié)果顯示，AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者以青壯年男性為主，平均年齡37 歲，感染途徑以性傳播方式為主，其中同性性行為占絕大多數(shù)；發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、意識不清、頭暈、認知障礙、抽搐是常見的臨床癥狀，而視力下降多見于神經(jīng)梅毒患者，這與既往研究結(jié)果一致［4］。本研究中單純神經(jīng)梅毒患者約占22%，與官麗倩等［5］研究一致，其中葡萄膜炎是最常見的伴隨癥狀［6］。梅毒螺旋體和HIV 病毒由于有相同的傳播途徑，所以合并感染很常見，尤其是存在男男性行為者［7］。研究表明，在HIV 感染的情況下，由于機體免疫功能缺陷，神經(jīng)梅毒發(fā)生概率更高且臨床表現(xiàn)更加明顯、進展更快［8-9］。神經(jīng)梅毒可發(fā)生在梅毒螺旋體感染的任何階段，且具有多種臨床表現(xiàn)，如顱神經(jīng)功能障礙、腦膜炎、急慢性精神狀態(tài)改變、腦血管疾病、聽力及視力異常等，但仍有一部分為無癥狀患者，容易漏診、誤診。因此，對于AIDS合并梅毒感染的患者應盡早行腰椎穿刺術(shù)，明確梅毒螺旋體感染狀態(tài)，這對于患者的診治以及預后具有重要影響。本研究結(jié)果表明，機會性感染是導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要原因，其中以隱腦、結(jié)腦為主，由于地理環(huán)境的影響，本地區(qū)弓形蟲腦病罕見。

隱腦的病原體為隱球菌，我國以新型隱球菌感染為主。研究顯示，15%的AIDS死亡患者與隱腦密切相關(guān)［10］。即使在發(fā)達國家，采用最佳的抗真菌及ART 治療方案，AIDS 合并隱腦患者在發(fā)病10 周內(nèi)的病死率仍高達10%～25%［11-12］。就目前的檢驗技術(shù)而言，隱腦的診斷率比較高，但病死率仍居于首位。研究表明，隱腦患者的預后與其高顱壓控制情況有關(guān)，有效控制顱壓能夠為成功進行抗真菌治療贏得足夠的時間［13］。本研究中隱腦患者顱壓均明顯升高，治療期間部分患者行腰大池引流降低顱內(nèi)壓，改善臨床癥狀，為抗真菌爭取時間。WHO 強烈推薦，對于使用兩性霉素B行誘導治療的隱腦患者，使用ART 方案的時間需推遲4 周，使用氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶誘導方案時需推遲4～6周［14］。本研究中5例死亡的隱腦患者中，3例因病情嚴重，在ART 治療前死亡；1例女性患者ART 治療前隱瞞病史，ART 治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，抗真菌治療期間死亡；1例患者初始抗真菌治療時恢復尚可，后因為合并結(jié)腦等原因死亡。

AIDS 患者合并結(jié)核菌感染比較常見，且更容易出現(xiàn)肺外結(jié)核［15］。結(jié)腦是常見的一種肺外結(jié)核，抗結(jié)核治療方案與肺結(jié)核治療相同。本組患者均行利福平耐藥監(jiān)測，存在利福平耐藥的患者加用利奈唑胺等抗結(jié)核治療。關(guān)于抗結(jié)核治療時間，某些專家建議在特定情況下延長HIV感染者的結(jié)核病治療時間。有研究表明，在目前廣泛ART 治療后，AIDS 合并結(jié)腦患者的病死率仍接近 40%［16］。目前，ART 和結(jié)核病治療的最佳時間尚不明確，但有專家建議盡早啟動抗病毒治療，可降低全因病死率、改善結(jié)核病轉(zhuǎn)歸和降低免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的發(fā)生率。

PML 是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，該病由JCV 病毒引起。JCV 是一種普遍存在的物種特異性DNA 病毒，與人類進化密切相關(guān)，70%的人類會感染該病毒［17］。在健康人群中，JCV 多為無癥狀感染，通常潛伏在特定組織中；只有在免疫功能低下的患者中才會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘，臨床表現(xiàn)為PML，其中最常見于AIDS患者。PML的臨床特征包括運動無力、認知功能障礙、共濟失調(diào)、視覺癥狀（偏盲、復視）和言語障礙，頭痛、癲癇發(fā)作和感覺喪失并不常見。超過50%的HIV-PML 患者將在發(fā)病24個月內(nèi)死亡，明確診斷PML需要行腦活檢檢測［18］。在治療方面，目前仍沒有特異性的抗JCV藥物，主要通過ART 治療來恢復機體免疫力。有研究應用5-羥色胺受體拮抗劑米氮平治療PML，證實其效果較好［19］。甲氟喹是一種抗瘧疾藥物，也有學者應用甲氟喹抑制JCV在體外的復制［20］。近年來研究證實，PD-1 拮抗劑可以減少JCV 病毒載量，增加抗JCV 的CD4+T 淋巴細胞和CD8+T 淋巴細胞活性，從而改善患者的臨床癥狀［21-22］。此外，有學者在體外利用CRISPR/Cas9 系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)治療PML［23］。此外，對于 HIV-PML 患者臨床、免疫及病理等方面的研究也將為PML的治療提供新思路。

綜上所述，AIDS 合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中仍以機會性感染占絕大多數(shù)，尤其是CD4+T 淋巴細胞計數(shù)＜200個/μL者；隱腦及結(jié)腦是AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要類型，病死率高，臨床表現(xiàn)多樣且危重；其中合并神經(jīng)梅毒者所占比例較高，且癥狀多種多樣，臨床易誤診、漏診。隨著NGS 檢測技術(shù)的應用，PML診斷率也明顯提高。對于AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，應積極行腰椎穿刺術(shù)以及腦活檢術(shù)以明確病因，對于提高治療效果、降低AIDS 患者病死率以及預測預后至關(guān)重要。盡管ART 治療能夠降低艾滋病患者機會性感染的發(fā)生率，但對于晚期患者而言，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率以及病死率仍很高，臨床需提高重視。