王麗穎 王新康

甲狀腺功能亢進(甲亢)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的疾病之一,可發(fā)生在任何年齡段,尤以女性多發(fā)。房顫是甲亢最常見的心臟并發(fā)癥,房顫在一般人群中的發(fā)生率為0.5% ～9%,而在甲亢患者中達10% ～20%[1]。 目前,國內(nèi)外對甲亢患者發(fā)生房顫的流行病學(xué)、發(fā)病機制、治療方法等開展了深入研究,但總體預(yù)后尚不明確,對相關(guān)危險因素尚未達成共識。 房顫可能增加甲亢患者心力衰竭和腦血管栓塞的風(fēng)險,甚至危及生命,而明確甲亢伴發(fā)房顫的臨床危險因素有助于早期干預(yù)、早期治療,具有重要的臨床價值。 本文回顧性分析了224 例甲亢患者的臨床資料,研究其伴發(fā)房顫的預(yù)測因素,以期為臨床提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

從2017 年5 月至2020 年1 月在我院確診為甲亢的755 例患者中,選取首次發(fā)生房顫的112 例作為研究組,從未發(fā)生房顫的643 例患者中選取和研究組同期入院、年齡相近、性別相同的112 例患者作為對照組。 研究組的納入標(biāo)準(zhǔn):① 確診甲亢前未發(fā)現(xiàn)房顫;②首次經(jīng)常規(guī)心電圖或動態(tài)心電圖檢查診斷為房顫;③ 甲亢病程長于房顫;④ 臨床資料完整。 研究組的排除標(biāo)準(zhǔn):① 患瓣膜性心臟病;② 患心肌炎、心肌病;③ 患急性冠脈綜合征;④ 有嚴重的電解質(zhì)紊亂;⑤既往行心臟外科手術(shù);⑥ 患先天性心臟病;⑦ 有嚴重心功能不全;⑧ 有嚴重感染。除了納入標(biāo)準(zhǔn)①～③不同以外,對照組其余納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)均與研究組相同。

1.2 相關(guān)指標(biāo)及方法

收集兩組患者的臨床資料,包括性別、年齡、甲狀腺功能指標(biāo)、膽固醇、三酰甘油、高血壓史、糖尿病史、左右房(室)內(nèi)徑、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、吸煙史、P 波最大時限(the maximum P-wave duration,Pmax)、P 波離散度(P-wave dispersion,PWD),其中甲狀腺功能指標(biāo)包括FT3、FT4、TSH、TPOAB、TGAB、TRAB。 應(yīng)用全自動免疫發(fā)光分析儀Cobsa-E601(上海羅氏有限公司生產(chǎn))并采用酶免疫化學(xué)發(fā)光法,檢測患者首次診斷為甲亢時的甲狀腺功能指標(biāo)。

患者取平臥位,采用麥迪克斯MECG-200 型心電圖機描記12 導(dǎo)聯(lián)心電圖,取基線平穩(wěn)、圖形清晰的心動周期作為測量點。 在不了解患者分組的情況下,由同一名醫(yī)師用分規(guī)進行手工測量。 在12 導(dǎo)聯(lián)同步心電圖中測量P 波的起點和終點間的時限;將最大值定義為Pmax、最小值定義為P 波最小時限(the minimum P-wave duration,Pmin),兩者之差定義為PWD;取3 次測量值的平均值為最終結(jié)果。

采用BI 9800 動態(tài)心電圖儀(深圳市博英醫(yī)療儀器科技有限公司生產(chǎn))記錄24 h 動態(tài)心電圖。 采用GE Vivid E9 型超聲心動圖儀器測量左右房(室)內(nèi)徑和LVEF。 患者取平臥位,探頭頻率2.5 MHz,取胸骨旁左室長軸及心尖四腔切面,采用標(biāo)準(zhǔn)M型、二維超聲測算出左右房收縮末期內(nèi)徑、左右室舒張末期內(nèi)徑和LVEF。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]如下:血清中 FT3、FT4 升高,TSH 降低。 房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020 年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)房顫診斷管理指南[3],即常規(guī)心電圖或動態(tài)心電圖表現(xiàn)為P 波消失,代之以不規(guī)則的房顫波;RR 間期絕對不規(guī)則(當(dāng)房室傳導(dǎo)存在時)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理,根據(jù)以下公式估計樣本量:N=Z2×[P×(1 -P)]/E2,其中N為樣本量;Z為統(tǒng)計量,當(dāng)置信度為95%時,Z=1.96,當(dāng)置信度為90%時,Z=1.64;E為誤差值;P為概率值。 本研究中選擇Z=1.96,E=10%,P=0.5,N=96。 在符合正態(tài)性分布的前提下,計量資料采用±s表示,兩組比較采用t檢驗。 非正態(tài)分布時,計量資料以中位數(shù)表示,組間比較采用秩和檢驗。 計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,兩組比較采用χ2檢驗,多因素分析采用 Logistic 回歸分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料的比較

兩組均為男 52 例、女 60 例,且年齡、FT4、TPOAB、TGAB、TRAB、膽固醇、三酰甘油、糖尿病史、吸煙史、左右室內(nèi)徑、LVEF 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 兩組 FT3、TSH、高血壓史、左(右)房內(nèi)徑、Pmax、PWD 比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 見表1。

2.2 逐步Logistic 回歸分析

在研究組和對照組中,以是否發(fā)生房顫為因變量,以 FT3、TSH、高血壓史、左(右)房內(nèi)徑、Pmax、PWD 為自變量,行逐步Logistic 回歸分析。 結(jié)果顯示,TSH、高血壓史、左房內(nèi)徑、PWD 4 個指標(biāo)為房顫的獨立危險因素(P均＜0.05)。 見表2。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

表2 甲亢患者發(fā)生房顫危險因素的Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

3 討論

房顫是一種快速性室上性心律失常,是除早搏外最常見的心律失常。 它是由房室激活不同步而導(dǎo)致房室機械功能惡化,發(fā)病率隨年齡的增長而升高[4]。 甲亢患者多伴發(fā)心律失常,以房顫最常見。當(dāng)甲亢患者伴發(fā)房顫時,容易增加心力衰竭和腦卒中的風(fēng)險,降低患者生存質(zhì)量,影響預(yù)后。 對甲亢伴發(fā)房顫患者采取藥物或介入治療前,針對病因積極控制甲亢已成為臨床共識[5]。

甲亢并發(fā)房顫的發(fā)生機制是多因素的,包括肺靜脈和心房的電生理變化、心房肌電延遲以及交感神經(jīng)平衡改變等。 甲狀腺激素對心肌細胞的效應(yīng)通過兩種途徑發(fā)揮:基因組和非基因組(以基因組途徑為主)。 在基因組途徑下,T3 與靶基因啟動子片段中的甲狀腺反應(yīng)元件結(jié)合,激活基因表達,通過信使RNA 編碼具有不同組織特異性反應(yīng)的蛋白質(zhì)。 通過這種機制,心臟蛋白的合成受到刺激,導(dǎo)致心肌肥大和功能障礙。 非基因組途徑影響心肌細胞膜和細胞器的變化,可能導(dǎo)致心臟和平滑肌細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑發(fā)生改變[6]。 一般認為,動作電位持續(xù)時間和有效不應(yīng)期的縮短在電生理異常中起關(guān)鍵作用[7]。

本研究通過收集224 例甲亢患者的臨床資料,根據(jù)有無發(fā)生房顫分別分為研究組和對照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在 FT3、TSH、高血壓史、左(右)房內(nèi)徑、Pmax、PWD 間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義;再通過多因素Logistic 回歸分析,發(fā)現(xiàn)TSH、高血壓史、左房內(nèi)徑、PWD 是甲亢發(fā)生房顫的獨立危險因素。

TSH 的功能是控制和調(diào)節(jié)甲狀腺的活動。 甲亢發(fā)生時,由于甲狀腺激素分泌增多,反饋性抑制TSH 的分泌,血清中TSH 水平降低。 甲狀腺激素分泌異常時,TSH 較其他甲狀腺功能指標(biāo)敏感性更高,且較FT3、FT4 特異性更高。 本研究中單因素分析結(jié)果表明,TSH、FT3 在兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義;多因素分析結(jié)果表明,TSH 是甲亢患者發(fā)生房顫的獨立危險因素。 TSH 水平越低,升高的甲狀腺激素越容易對心臟產(chǎn)生不良影響;而較高的甲狀腺激素水平將通過改變心臟的β1 腎上腺素能受體和M2 毒蕈堿受體,導(dǎo)致交感神經(jīng)功能增強,引起心動過速并縮短心房不應(yīng)期,進而誘發(fā)房性心律失常[8]。

Heeringa 等[9]在一項基于人群的研究中發(fā)現(xiàn),老年患者中血清TSH 正常范圍四分位數(shù)最低者發(fā)生房顫的風(fēng)險是四分位數(shù)最高者的2 倍。 Chaker等[10]通過一項縱向前瞻性隊列研究,試圖揭示正常甲狀腺功能變異與房顫之間的聯(lián)系,結(jié)果表明,在甲狀腺功能正常范圍內(nèi),FT4 水平較高(65 歲以下人群中當(dāng)FT4 水平從1%升至9%、65 歲以上人群中當(dāng)FT4 水平從6%升至12%)時發(fā)生房顫的風(fēng)險增加。

左房內(nèi)徑和PWD 均為甲亢患者發(fā)生房顫的獨立危險因素。 PWD 由 Dilaveris 等[11]1998 年首次提出,是指在12 導(dǎo)聯(lián)同步心電圖記錄中,不同導(dǎo)聯(lián)Pmax和 Pmin之間的差值。 健康人的 PWD 為 8 ～40 ms,與年齡、性別、心率無明顯相關(guān)性;PWD ≥40 ms 提示心房存在電學(xué)和解剖學(xué)重構(gòu),心房內(nèi)存在不均一性電活動,是房性心律失常,特別是房顫的重要預(yù)測指標(biāo)。 PWD 延長意味著Pmax延長,表明存在房內(nèi)(間)傳導(dǎo)延緩或心房肥大,是引起房顫的重要電生理基礎(chǔ)。 左房內(nèi)徑與PWD 呈正相關(guān)關(guān)系:左房增大時,PWD 也增大,其原因可能是左房內(nèi)徑增大后,心房壓力升高、心房肌細胞受牽拉,心房內(nèi)電活動的非均質(zhì)性程度加重,造成不同部位心房除(復(fù))極速度的差異增大。 心房不同部位電活動的時(空)間向量均有顯著差異,造成PWD 增大[12]。PWD 不僅是預(yù)測(陣發(fā)性)房顫的可靠指標(biāo),而且與導(dǎo)管或混合消融術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)有關(guān)[13]。

高血壓是房顫最重要的病因和危險因素之一,高血壓患者的心房肌壁薄、張力差,因此在各種病理因素和機械力的影響下容易發(fā)生幾何構(gòu)型的變化。 原發(fā)性高血壓患者的心房擴張和纖維化加重,可導(dǎo)致彌漫性心房電活動和傳導(dǎo)速度放緩,進而增加心房電活動的異質(zhì)性,造成心房不同部位的房性自律性增強、興奮性差異增大,最終引發(fā)房顫。 通過采取積極的降壓治療,可降低新發(fā)房顫的發(fā)病率[14]。 高血壓也是房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素——無論是早期復(fù)發(fā)還是晚期復(fù)發(fā)[15-16]。

本研究為單中心回顧性研究,存在一定的局限性:①樣本量較小,可能影響整體數(shù)據(jù)分析;② 將性別、年齡作為兩組匹配因素,未參與危險因素分析;③未考慮甲亢的病程和治療方法可能對結(jié)果造成的影響;④未對高血壓史進一步開展混雜因素研究(高血壓的病程、血壓控制情況均可能影響房顫的發(fā)生)。

綜上所述,當(dāng)甲亢患者伴低水平TSH、有高血壓史、左房肥大、PWD 增大時,應(yīng)高度警惕房顫的發(fā)生。 針對這類甲亢患者,建議及時進行干預(yù)治療,以減少遠期并發(fā)癥。