郭穎 張弘

(昆山市婦幼保健所，江蘇 昆山 215300；2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000)

我國(guó)衛(wèi)生部2012年9月發(fā)布的《中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告(2012)》統(tǒng)計(jì)中我國(guó)出生缺陷發(fā)生率約為5.6%[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織2015年報(bào)道，在新生兒死亡原因調(diào)查中，出生缺陷位于前3名的位置，每年大約有27.6萬(wàn)新生兒因出生缺陷死亡。染色體異常是導(dǎo)致新生兒出生缺陷最多的一類遺傳學(xué)疾病。唐氏綜合征(Downs' syndrome，DS)、愛(ài)德華綜合征(Edwards’ syndrome，ES)、13-三體綜合征及性染色體的數(shù)目異常是最常見(jiàn)的染色體病，占染色體疾病的80%～95%[2,3]。在早期流產(chǎn)的原因中，胚胎染色體異常占50%～60%[4]，在新生的活嬰中染色體異常的發(fā)生率約為0.5%～1%[5]。生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下及伴多結(jié)構(gòu)畸形是染色體疾病的共同特征，且目前尚無(wú)有效的治療方法，所以對(duì)于降低出生缺陷來(lái)說(shuō)防大于治，世界衛(wèi)生組織倡議有效降低出生缺陷首先要做好產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷工作，好的篩查方法能更好地指導(dǎo)產(chǎn)前診斷及時(shí)確診疾病，減少缺陷兒的錯(cuò)誤出生，但是每種篩查方法并不是完美的檢查，均有各自的缺點(diǎn)及局限性，本研究目的就在于探索一種經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、安全、準(zhǔn)確性高的產(chǎn)前篩查及診斷方案，及早發(fā)現(xiàn)染色體異常胎兒，有效地降低出生缺陷。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年1～12月昆山市婦幼保健所唐氏篩查門診接診的24 986例孕15～20+6周單活胎妊娠孕婦，預(yù)產(chǎn)年齡<35周歲，簽署產(chǎn)前篩查知情同意書，根據(jù)篩查結(jié)果接受進(jìn)一步的遺傳咨詢。按照孕婦血清學(xué)篩查結(jié)果分為高風(fēng)險(xiǎn)組A組及低風(fēng)險(xiǎn)組B組；再根據(jù)后續(xù)的檢查方案將A、B兩組進(jìn)行再分類，即A組分為A1組(血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)直接進(jìn)行羊水穿刺組)及A2組(血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)先進(jìn)行無(wú)創(chuàng)篩查組)；B組分為B1組(血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行軟指標(biāo)篩查組)及B2組(血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)篩查組)。

1.2 研究方法

1.2.1 母體血清學(xué)篩查 選擇中孕期血清學(xué)篩查二聯(lián)方案，抽取孕婦孕15～20+6周空腹或素食靜脈血 3～5ml，離心后取血清采用浙江省博圣生物技術(shù)股份有限公司時(shí)間分辨熒光免疫分析系統(tǒng)，配套試劑檢測(cè)甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、β-人類絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)化操作程序進(jìn)行，結(jié)合孕婦年齡、孕周、體重、既往妊娠史、有無(wú)糖尿病、吸煙等因素，運(yùn)用Lifecycle3.2 軟件自動(dòng)計(jì)算DS、ES的風(fēng)險(xiǎn)值，高風(fēng)險(xiǎn)切割值為DS：1/270、ES：1/350，另外將單項(xiàng)指標(biāo)AFP MoM值≤0.4，HCG MoM值≤0.25者納入高風(fēng)險(xiǎn)組。臨界風(fēng)險(xiǎn)均設(shè)定為≥1/1000的低風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 超聲軟指標(biāo)篩查 對(duì)臨界風(fēng)險(xiǎn)孕婦孕18～20周運(yùn)用GE VOLUSON E8彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率2.5～5.0MHz，進(jìn)行超聲軟指標(biāo)篩查，運(yùn)用的中孕期超聲軟指標(biāo)有：①頸部皮膚皺褶(nuchal fold，NF)增厚；②鼻骨缺失或短??；③側(cè)腦室增寬；④腸管強(qiáng)回聲；⑤脈絡(luò)叢囊腫；⑥心室強(qiáng)光點(diǎn)；⑦腎盂增寬；⑧小指中節(jié)指骨骨化不全；⑨單臍動(dòng)脈。對(duì)于①②③單項(xiàng)陽(yáng)性者或其他項(xiàng)2項(xiàng)以上陽(yáng)性者建議羊水穿刺胎兒染色體檢查，④～⑨單項(xiàng)陽(yáng)性者建議行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(non-invasive prenatal testing，NIPT)。

1.2.3 NIPT 孕婦知情同意后，于妊娠12～26+6周抽外周血10ml，基于Illumina平臺(tái)的國(guó)產(chǎn)化高通量測(cè)序儀，即北京貝瑞和康生物技術(shù)有限公司的NextSeq CN500，配備胎兒染色體非整倍體檢測(cè)試劑盒(可逆末端終止測(cè)序法)對(duì)孕婦外周血中胎兒游離 DNA 進(jìn)行深度測(cè)序，配合特殊的生物信息學(xué)分析方法，當(dāng)胎兒游離DNA占比濃度低于3%時(shí)，要求重新采集血樣，在胎兒游離DNA濃度足夠高的情況下，評(píng)估胎兒患DS、ES、13-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)參考值為-3.0～3.0。

1.2.4 胎兒染色體檢測(cè) 對(duì)于母體血清學(xué)篩查、超聲軟指標(biāo)篩查或NIPT產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，在知情同意的情況下行羊水穿刺術(shù)，在孕 20～26周在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下行羊膜囊穿刺術(shù)，根據(jù)高風(fēng)險(xiǎn)情況及孕婦意愿分別采用傳統(tǒng)染色體G顯帶核型分析和染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)技術(shù)行染色體核型檢測(cè)。①傳統(tǒng)染色體 G 顯帶核型分析：常規(guī)行羊水細(xì)胞培養(yǎng)，胰蛋白酶消化法收集細(xì)胞并制片，每份標(biāo)本至少計(jì)數(shù) 20 個(gè)分裂象，分析 5 個(gè)核型，發(fā)現(xiàn)有異常核型時(shí)加倍計(jì)數(shù)，嵌合體計(jì)數(shù)至50個(gè)分裂象，制片后Giemsa染色G顯帶，全自動(dòng)染色體圖像分析儀顯微照相，核型診斷的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2016年人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行染色體 G 顯帶核型分析。②CMA技術(shù)核型分析: 按美國(guó)Affymetrix公司生產(chǎn)的Cyto ScanTM750k 芯片的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，對(duì)孕婦羊水提取的胎兒基因組 DNA 進(jìn)行酶切、連接、擴(kuò)增、純化、片段化、標(biāo)記、芯片雜交、洗滌和掃描以及數(shù)據(jù)分析。

1.3 隨訪 對(duì)母體血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦、軟指標(biāo)篩查異常孕婦以及所有進(jìn)行NIPT孕婦進(jìn)行妊娠結(jié)局隨訪。通過(guò)昆山市各產(chǎn)科醫(yī)院、兒童保健門診及唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)保險(xiǎn)理賠等途徑反饋了解漏篩情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用х2檢驗(yàn)進(jìn)行分類資料的比較，以P<0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)定義 陽(yáng)性率=陽(yáng)性數(shù)/篩查人數(shù)，靈敏度(檢出率)=真陽(yáng)性人數(shù)/(真陽(yáng)性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%，假陽(yáng)性率=假陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陽(yáng)性)×100%，特異度(真陰性率)=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽(yáng)性人數(shù))×100%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性數(shù)/陽(yáng)性數(shù)×100%。

2. 結(jié)果

2.1 母體血清學(xué)篩查檢出效率分析 24 986例孕婦運(yùn)用孕中期母體血清學(xué)二聯(lián)篩查，篩選出高風(fēng)險(xiǎn)組(包括DS風(fēng)險(xiǎn)≥1/270者、ES風(fēng)險(xiǎn)≥1/350者共計(jì)1317例，單項(xiàng)值異常(HCG MoM值≤0.25、AFP MoM值≤0.4者)241例；臨界風(fēng)險(xiǎn)組(包括DS風(fēng)險(xiǎn)值在1/271～1/1000之間者、ES風(fēng)險(xiǎn)值1/351～1/1000之間者)共計(jì)3123例；低風(fēng)險(xiǎn)人群(DS及ES風(fēng)險(xiǎn)值均<1/1000者)共計(jì)20 305例。篩查的陽(yáng)性率符合“江蘇省產(chǎn)前診斷(篩查)技術(shù)質(zhì)量管理要求”。具體的篩查陽(yáng)性情況及效率分析見(jiàn)表1、表2。

表1 24 986例孕婦中孕期血清學(xué)二聯(lián)篩查結(jié)果

表2 24 986例中孕期母體血清學(xué)二聯(lián)篩查效率分析

2.2 血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)A組確診情況 血清學(xué)篩查結(jié)果高風(fēng)險(xiǎn)DS高危1254例，ES高危63例，及單項(xiàng)MoM值異常者241例共計(jì)1558例，均首先建議羊水穿刺胎兒染色體檢查，并告知羊水穿刺風(fēng)險(xiǎn)及NIPT局限性，經(jīng)孕婦及家屬知情同意后，直接選擇羊水穿刺(A1組)390例，拒絕羊水穿刺選擇NIPT(A2組)1001例，經(jīng)過(guò)隨訪拒絕進(jìn)行下一步檢查或失訪共167例，高風(fēng)險(xiǎn)組包括A1組(血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)直接羊水穿刺組)及A2組(血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)無(wú)創(chuàng)篩查組)檢出異常情況具體見(jiàn)下表3，最終經(jīng)過(guò)產(chǎn)前診斷確診DS 10例，ES 4例，13-三體綜合征1例，其他染色體異常19例，除目標(biāo)染色體疾病外的共20例其他染色體的具體情況見(jiàn)表4。在高風(fēng)險(xiǎn)A2組中，由于拒絕羊水穿刺選擇無(wú)創(chuàng)篩查，無(wú)創(chuàng)篩查結(jié)果低風(fēng)險(xiǎn)中妊娠結(jié)局染色體異常2例，其中ES 1例，6號(hào)染色體小片段缺失(arr[hg19]6p12.2(21,816,542-22,431,031)×1)1例。A1組及A2組的染色體異常的靈敏度分別為100%、89%，兩組檢出效率比較，χ2=6.74，P=0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其表明了無(wú)創(chuàng)篩查的局限性，NIPT低風(fēng)險(xiǎn)不能完全排除染色體異常。

表3 1558例血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)A1及A2組確診情況表

表4 血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)者檢出20例其他染色體異常情況

2.3 血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)B組確診情況 當(dāng)血清學(xué)篩查風(fēng)險(xiǎn)值介于高風(fēng)險(xiǎn)與1/1000的風(fēng)險(xiǎn)稱為臨界風(fēng)險(xiǎn)，包括DS風(fēng)險(xiǎn)值≥1/1000且<1/270者及ES風(fēng)險(xiǎn)值≥1/1000且<1/350者。對(duì)于臨界風(fēng)險(xiǎn)者，遺傳咨詢門診再次告知血清學(xué)篩查存在較高的漏篩率，建議進(jìn)一步篩查如超聲軟指標(biāo)篩查和NIPT以降低漏篩可能，并告知NIPT及超聲軟指標(biāo)篩查的各自檢出率及準(zhǔn)確性，孕婦知情后根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)條件選擇相應(yīng)檢查。3123例篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)者中，743例拒絕行進(jìn)一步篩查，1479例選擇超聲軟指標(biāo)篩查，即B1組(血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)選擇軟指標(biāo)篩查組)，901例選擇NIPT，即B2組(血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)選擇無(wú)創(chuàng)篩查組)，通過(guò)進(jìn)一步篩查后最終通過(guò)羊水穿刺確診檢出異常情況如下表5。最終經(jīng)產(chǎn)前診斷確診DS 3例，ES 1例，其他染色體異常4例，其他染色體異常的具體情況見(jiàn)表6。2例臨界風(fēng)險(xiǎn)者經(jīng)超聲軟指標(biāo)篩查低風(fēng)險(xiǎn)者出生后確診DS。B2方案在靈敏度及特異度上均高于B1方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 3123例臨界風(fēng)險(xiǎn)者B1及B2組確診進(jìn)一步篩查檢出異常情況表

表6 血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)者檢出其他染色體異常情況表

2.4 血清學(xué)篩查低風(fēng)險(xiǎn)漏篩染色體疾病情況分析 4例出生的DS患兒中，其中2例為血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)超聲軟指標(biāo)再次篩查未見(jiàn)明顯異常。另2例血清學(xué)篩查為低風(fēng)險(xiǎn)，故未行超聲軟指標(biāo)篩查及NIPT，其中一例在行孕20～24周胎兒畸形篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)軟指標(biāo)異常，孕婦未引起重視未遵醫(yī)囑進(jìn)一步產(chǎn)前診斷導(dǎo)致缺陷兒出生。

表7 4例DS患兒情況表

2.5 不同的篩查方案對(duì)胎兒染色體異常的檢出效率不同 血清學(xué)篩查后，結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)，如只對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行處理建議行羊水穿刺術(shù)或先行NIPT，NIPT陽(yáng)性病例再行羊水穿刺確診，即A方案能檢出目標(biāo)染色體疾病14例，其他染色體異常20例；如將低風(fēng)險(xiǎn)中≥1/1000者進(jìn)行再次管理，進(jìn)一步篩查，即A+B方案，共檢出了目標(biāo)染色體疾病18例，其他染色體異常25例。A組方案對(duì)目標(biāo)疾病的檢出率為63.6%；A+B組方案，對(duì)目標(biāo)疾病的檢出率達(dá)81.8%。兩種方案檢出率比較，χ2=11.76，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此看來(lái)，將部分低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行管理，將進(jìn)一步提高疾病檢出率。兩種方案的篩查結(jié)果分析見(jiàn)表8。

表8 血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)組及高風(fēng)險(xiǎn)+臨界風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合篩查對(duì)目標(biāo)疾病*檢出情況表

2.6 不同篩查方案衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的評(píng)價(jià) 在本市，孕中期血清學(xué)篩查40元/例(昆山政府減免70元)，行羊水穿刺染色體核型分析每例費(fèi)用約1200元，CMA費(fèi)用每例3600元，NIPT檢測(cè)費(fèi)用每例2210元，超聲軟指標(biāo)篩查費(fèi)用每次170元。根據(jù)各方案篩查的效率計(jì)算，每檢出1例患兒的費(fèi)用=總費(fèi)用(血清學(xué)篩查例數(shù)×40+羊水穿刺例數(shù)×1200+CMA例數(shù)×3600+NIPT例數(shù)×2210+軟指標(biāo)篩查例數(shù)×170)/檢出目標(biāo)疾病數(shù)。另外，對(duì)于NIPT陽(yáng)性行羊水穿刺者，費(fèi)用最高可報(bào)銷2500元，例如A2組應(yīng)扣除的費(fèi)用為1200×20+2500×4=34 000元，B1組羊水穿刺12人中有2例是NIPT陽(yáng)性病例，故B1組總費(fèi)用中應(yīng)扣除2500×2=5000元；B2組總費(fèi)用中扣除13×1200+2×2500=20 600元。具體見(jiàn)表9。從圖1顯示的費(fèi)用高低顯示，每例染色體異?；純旱臋z查費(fèi)用，A2組略低于A1組，B1組明顯低于B2組。所以，僅從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方面來(lái)看，當(dāng)血清學(xué)篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)優(yōu)選NIPT再次深度篩查，篩查陽(yáng)性病例再進(jìn)一步確診。當(dāng)血清學(xué)篩查結(jié)果為臨界風(fēng)險(xiǎn)時(shí)優(yōu)選超聲軟指標(biāo)篩查，根據(jù)超聲軟指標(biāo)陽(yáng)性結(jié)果分別指導(dǎo)再次無(wú)創(chuàng)深度篩查或直接進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

表9 不同篩查組別的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

圖1 不同篩查組別的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

3 討論

3.1 產(chǎn)前篩查系產(chǎn)前診斷前的必備檢查 目前，針對(duì)胎兒染色體異常的產(chǎn)前診斷技術(shù)均為侵入性有創(chuàng)檢查，存在流產(chǎn)、出血、感染，甚至羊水栓塞等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥的發(fā)生率雖然都不高，但還是成為了孕婦及家屬難以克服的心理障礙。當(dāng)然也沒(méi)有必要為了達(dá)到100%的檢出率讓所有的孕婦都進(jìn)行產(chǎn)前診斷檢查，這樣會(huì)帶來(lái)很多不必要的流產(chǎn)事件，同時(shí)，讓所有的孕婦直接選擇產(chǎn)前診斷也是目前的醫(yī)療資源所不能滿足的。只有先進(jìn)行產(chǎn)前篩查，根據(jù)篩查結(jié)果針對(duì)性的指導(dǎo)，才能讓產(chǎn)前診斷技術(shù)很好的有的放矢。

在美國(guó)，在孕期行唐氏篩查的檢查率達(dá)63.0%，法國(guó)是65.0%[6]。而在我國(guó)，產(chǎn)前篩查被要求作為產(chǎn)前檢查的常規(guī)檢查，檢查率要求達(dá)到90%以上。國(guó)內(nèi)有研究顯示，在沒(méi)有開(kāi)展產(chǎn)前篩查及診斷的地區(qū)，唐氏患兒活產(chǎn)兒中的發(fā)病率>1/785，而在產(chǎn)前篩查和診斷開(kāi)展的地區(qū)活產(chǎn)兒中的唐氏患兒的發(fā)生率為 1/1500～1/1750[7]。在本研究中，聯(lián)合了血清學(xué)篩查、超聲篩查及NIPT技術(shù)，該年度4例唐氏患兒漏篩出生，在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率僅為1/6227，是明顯下降的。

另外，篩查的目標(biāo)疾病占所有檢出染色體異常的41.9%，說(shuō)明血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)者不僅能發(fā)現(xiàn)目標(biāo)疾病，對(duì)其他染色體異常也有一定的提示，這與國(guó)內(nèi)的一些研究相符[8，9]。

3.2 聯(lián)合篩查方案優(yōu)于單一篩查方案 由于孕中期的母體血清學(xué)二聯(lián)篩查方法存在著檢出率不高、假陽(yáng)性率高的缺點(diǎn)，迫使產(chǎn)前篩查技術(shù)不斷的發(fā)展。國(guó)際上有3項(xiàng)著名的前瞻性研究：SURUSS、BUN和FASTER，找到了對(duì)DS 檢出率最高的篩查方案是早孕期用血清學(xué)方法與超聲方法的聯(lián)合篩查方案和聯(lián)合序貫篩查方案，對(duì)DS 的檢出率可提高到90%～97%[10-12]。本研究顯示，僅對(duì)血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行產(chǎn)前診斷，對(duì)于目標(biāo)疾病(DS及ES)的檢出率是63.6%，當(dāng)繼續(xù)對(duì)血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)者聯(lián)合超聲軟指標(biāo)篩查或NIPT后，能將目標(biāo)疾病的檢出率提升至81.8%，χ2=11.76，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，還能再發(fā)現(xiàn)更多致病性的其他染色體異常。所以，聯(lián)合篩查已成為產(chǎn)篩的必然趨勢(shì)。

3.3 NIPT是最敏感的篩查技術(shù) 從1997年Lo等[13]通過(guò)聚合酶聯(lián)反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)擴(kuò)增技術(shù)發(fā)現(xiàn)在母體血漿和血清中存在胎兒游離DNA，到2008年Chiu等首次報(bào)道了用大規(guī)模平行測(cè)序技術(shù)平臺(tái)來(lái)檢測(cè)胎兒非整倍體，在20年時(shí)間里，NIPT技術(shù)發(fā)展得很迅猛。在本研究中，近70%的血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群拒絕羊水穿刺選擇NIPT。有研究顯示，自 2012 年以來(lái)，由于 NIPT 應(yīng)用減少了40%～76%的介入性診斷[14]。為了盡可能地降低假陽(yáng)性率，是否可以將NIPT作為胎兒染色體異常的一線篩查方案成為了社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)。不僅如此，目前國(guó)際上許多學(xué)術(shù)組織認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)人群可接受 NIPT[15，16]。但是，NIPT技術(shù)的開(kāi)展應(yīng)在國(guó)家行業(yè)技術(shù)規(guī)范的指導(dǎo)下進(jìn)行，高風(fēng)險(xiǎn)人群仍屬于NIPT檢測(cè)的慎用人群。在本研究中，血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)后選擇NIPT，陽(yáng)性者再進(jìn)行產(chǎn)前診斷取得了最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，選用該方案檢出每例染色體異常所需的花費(fèi)最低。

3.4 NIPT技術(shù)的局限性 雖然NIPT 是目前對(duì)于常染色體非整倍體篩查最敏感的篩查技術(shù)，但仍然存在假陰性率及假陽(yáng)性率(盡管非常低)，所以，NIPT不能代替產(chǎn)前診斷作為最終的診斷結(jié)果[17]。對(duì)于篩查局限性的原因，Wang等[18]認(rèn)為，母血漿中胎兒游離DNA所占的比例較低，且其來(lái)源于胎盤組織，如果出現(xiàn)限制性胎盤嵌合體或是母親本身染色體重排，或胎盤本身出現(xiàn)老化、發(fā)育不良或者破損導(dǎo)致胎盤屏障功能障礙時(shí)會(huì)導(dǎo)致胎兒游離DNA含量異常而影響檢測(cè)結(jié)果。所以，孕婦本身如肥胖或自身存在血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、免疫治療等會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性[19-21]，以及由于多胎或多胎中有胚胎停育等情況，均可影響檢測(cè)結(jié)果[22]。本研究中，比較A1、A2組的篩查效率有差異，NIPT低風(fēng)險(xiǎn)人群中漏診1例ES及1例6號(hào)染色體小片段缺失，所以也進(jìn)一步證實(shí)了NIPT不能作為最終診斷代替羊水穿刺，忽視高風(fēng)險(xiǎn)的漏診將帶來(lái)更嚴(yán)重的問(wèn)題。

3.5 血清學(xué)聯(lián)合超聲軟指標(biāo)篩查能獲得更高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 胎兒超聲軟指標(biāo)的篩查費(fèi)用僅為NIPT的十分之一不到，被更多的孕婦所接受，且其除了對(duì)胎兒非整倍體有一定的篩查能力，對(duì)于胎兒染色體結(jié)構(gòu)異常也有一定的篩查能力。在本研究中，從臨界風(fēng)險(xiǎn)中檢出的胎兒非整倍體異常75%是通過(guò)超聲軟指標(biāo)篩出后進(jìn)一步確診，通過(guò)超聲篩查檢出的3例染色體異常為致病性疾病，以引產(chǎn)告終。NIPT檢測(cè)的2例假陰性病例，在超聲方面也表現(xiàn)出了異常。另外，在進(jìn)行軟指標(biāo)篩查時(shí)還發(fā)現(xiàn)了10余例胎兒結(jié)構(gòu)畸形，由于存在嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)畸形，孕婦未進(jìn)行羊水穿刺胎兒染色體檢查，直接終止了妊娠，因未確診是否存在染色體異常，本研究并未納入研究討論，但也在防控出生缺陷方面尤其是篩查胎兒結(jié)構(gòu)畸形方面做出了一定的貢獻(xiàn)。

在4例出生的DS患兒中，回顧調(diào)查其病史資料，發(fā)現(xiàn)其中2例在超聲篩查時(shí)提示陽(yáng)性結(jié)果，但均未得到孕婦及醫(yī)生的重視，患兒未能在產(chǎn)前診斷。另外2例出生的DS患兒軟指標(biāo)篩查無(wú)異常，顯示了NIPT在對(duì)DS篩查的特異性上明顯高于軟指標(biāo)篩查。

在分析不同篩查組別的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于臨界風(fēng)險(xiǎn)者的后續(xù)篩查方案，先選擇軟指標(biāo)篩查獲得了更好的性價(jià)比。由于我國(guó)尚處于地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡的時(shí)期，所以，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)，NIPT應(yīng)作為血清學(xué)篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)者的首選，從而獲得更有效的檢出率。在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)，選擇NIPT受限制時(shí)應(yīng)積極的推廣超聲軟指標(biāo)篩查作為補(bǔ)充。