許慧 屈昆鵬

漫修醫(yī)療器械企業(yè)合規(guī)研究中心，中國·江蘇 蘇州 215000

1 引言

對于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)而言，合規(guī)管理的頭條任務(wù)就是建立和健全與所生產(chǎn)醫(yī)療器械相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系并保證其能夠有效運行，而廠房與設(shè)施恰是做好質(zhì)量管理合規(guī)的基礎(chǔ)。論文從相關(guān)合規(guī)要點及問題的綜合梳理、研判出發(fā)，旨在探索如何做好醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房與設(shè)施合規(guī)管理工作。

2 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房與設(shè)施合規(guī)管理基本要求

根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）和《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（以下簡稱《生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》）等法規(guī)的要求，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房與設(shè)施必須符合表1的要求[1]。

表1 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房與設(shè)施的要求

3 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房和設(shè)施常見合規(guī)風險

根據(jù)國家藥監(jiān)局公布的2019—2020年期間相關(guān)飛行檢查的情況匯總、檢查情況通報等，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房和設(shè)施的相關(guān)合規(guī)風險主要有以下六類情況[2]。

3.1 廠房與設(shè)施環(huán)境管理無法持續(xù)滿足規(guī)范要求

常見問題主要是隨著時間和條件變化，有的企業(yè)廠房與設(shè)施產(chǎn)生損壞、老化或者調(diào)整，不再符合質(zhì)量管理規(guī)范的基本要求。例如，廠房與設(shè)施老化，墻面地面開裂、屋頂漏水，未能及時維修；廠區(qū)環(huán)境臟亂，路面不平整、雜草叢生，存在明顯的揚塵、積水和蚊蠅不整潔現(xiàn)象等。

3.2 廠房條件無法保障生產(chǎn)、貯存的產(chǎn)品質(zhì)量及設(shè)備性能

廠房缺乏功能設(shè)施或設(shè)施損壞、未正常運行管理，無法保障符合生產(chǎn)條件。常見為缺少生產(chǎn)或貯存環(huán)境所需要的溫度、濕度、通風、避光、絕緣、防靜電、防爆、消毒、清洗、烘干、防倒灌、防塵、緩沖設(shè)施以及測量設(shè)備等設(shè)施，或者相應(yīng)設(shè)施損壞、管理不善導(dǎo)致無法開啟、有效運轉(zhuǎn)，廠房和設(shè)施出現(xiàn)必要功能缺失，無法滿足管理規(guī)范要求。同樣突出的問題是相關(guān)設(shè)施缺乏操作規(guī)范或者日常使用（常見為未按規(guī)定使用）、管理異常，導(dǎo)致實際環(huán)境條件不符合管理控制要求。例如，測溫、測量濕度設(shè)施雖有，但現(xiàn)場核查或核實記錄發(fā)現(xiàn)不符合環(huán)境要求；核查發(fā)現(xiàn)相關(guān)設(shè)施未開啟或者運行記錄不正常；生產(chǎn)用計算機無防水、防靜電設(shè)施，外接口無物理病毒防護措施；原材料倉庫沒有擋鼠板、防蚊蟲設(shè)施等。

3.3 倉儲區(qū)不能滿足貯存條件和要求，日常管理混亂

倉儲區(qū)域是出現(xiàn)問題的重災(zāi)區(qū)，常見的突出問題有：倉儲區(qū)無有效地控制管理制度措施；倉儲區(qū)域面積或功能劃分不符合要求；倉儲容量不足，大量物品外放而無控制管理措施；物料的存放和領(lǐng)用不符合管理要求、未存放在要求的區(qū)域；未根據(jù)需要劃分區(qū)域并進行明顯標識，現(xiàn)場存放的物料、產(chǎn)品與標識的數(shù)量、品種不一致；倉儲區(qū)堆放雜物或來源不明的物品，原料與產(chǎn)品混放、不合格品未能單獨存放并標識；臨時區(qū)域設(shè)置不合理或不符合要求；原料存放區(qū)域不具備貯存條件，缺乏必要的監(jiān)控設(shè)施等。

3.4 廠房功能區(qū)域劃分、布局和設(shè)計不能滿足規(guī)范要求

例如，沒有符合產(chǎn)品工藝流程要求的必要功能區(qū)域劃分；沒有相應(yīng)的功能區(qū)域管理規(guī)范；功能區(qū)域設(shè)置（如緩沖區(qū)）及運行不符合要求；廠房整體區(qū)域日常管理未有效監(jiān)管，存在管理或污染風險；功能區(qū)域設(shè)定與標識不一致（如研發(fā)室、高端定制室房間實際為加工區(qū)、打磨間）；區(qū)域布置缺乏標識（生產(chǎn)區(qū)域地面標識不規(guī)范）；物料區(qū)域間流通路線不符合潔凈區(qū)管理要求；生產(chǎn)工藝流程在實驗室完成；物料未在規(guī)定區(qū)域生產(chǎn)；生產(chǎn)場地變更未做驗證等。

3.5 潔凈區(qū)管理不符合管理規(guī)范要求

對于設(shè)置潔凈區(qū)域的企業(yè)，對于潔凈區(qū)域的管理是核查的一項重點，發(fā)現(xiàn)的問題也比較多。例如，潔凈區(qū)維護規(guī)程不符合要求或未按規(guī)定執(zhí)行，停用后未按要求進行必要的測試或驗證；潔凈車間有粉塵、污染物，不符合潔凈要求；潔凈區(qū)的檢測數(shù)據(jù)、監(jiān)測數(shù)據(jù)和維護記錄異常，日常檢測周期、項目不符合要求（如空氣潔凈度、懸浮粒子、微生物限度等監(jiān)測）；潔凈區(qū)設(shè)計不合理，影響潔凈要求實現(xiàn)；潔凈區(qū)最大承載人數(shù)驗證未進行，人員上限管理公示、提示等措施不規(guī)范；潔凈區(qū)維護不到位或者不規(guī)范（如使用易揮發(fā)物保養(yǎng)設(shè)備、未采取有效措施防護和隔離）；潔凈區(qū)的水池、地漏等裝置不具備空氣阻斷功能、回風口、進風口設(shè)置不合理，直排口直通普通環(huán)境，無防倒灌設(shè)施；潔凈區(qū)隔離線、緩沖區(qū)的設(shè)定不符合要求；無菌及微生物實驗室壓力差設(shè)定、監(jiān)測不符合要求；潔凈車間工藝管道表面不光潔、不耐腐蝕，表面存在銹跡和灰塵，設(shè)施日常維護不到位，管道、墻體、電線和消防栓等未密封等。

3.6 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)和潔凈壓縮空氣系統(tǒng)管理不規(guī)范

雖相關(guān)空氣凈化及用水系統(tǒng)與潔凈區(qū)管理密切相關(guān)，但因相關(guān)問題突出，所以單獨進行梳理：無相關(guān)系統(tǒng)的質(zhì)量標準及檢驗規(guī)程、操作規(guī)程或管理規(guī)定；企業(yè)制度和規(guī)程與《空氣凈化系統(tǒng)清潔、維護保養(yǎng)檢查記錄》不一致；記錄顯示未按照操作規(guī)程操作；相關(guān)系統(tǒng)的驗證、確認程序不全或不規(guī)范；設(shè)施的運行、維護記錄不規(guī)范，未按照日常檢測周期和檢測項目進行管理，無法提供日常檢測記錄；空氣凈化系統(tǒng)停用后再次開啟的驗證記錄和驗證報告不規(guī)范；空調(diào)機組設(shè)施布置難以清洗、維護和維修；空調(diào)新風口設(shè)于空調(diào)設(shè)備間室內(nèi)，未對進風窗建立相關(guān)清潔衛(wèi)生操作規(guī)程；驗證報告中的檢測數(shù)據(jù)不在壓縮空氣系統(tǒng)驗證方案中溫濕度判定標準要求范圍內(nèi)等。

4 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房與設(shè)施合規(guī)管理要點

4.1 重視廠房與設(shè)施合規(guī)管理，嚴格執(zhí)行相關(guān)規(guī)范，保障企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中相關(guān)內(nèi)容得到有效執(zhí)行

醫(yī)療器械行業(yè)需要企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營持續(xù)性滿足相關(guān)規(guī)范和質(zhì)量管理體系的要求，對于因為損壞或者老化的廠房、設(shè)施應(yīng)定期檢查和維護，以保障能夠滿足規(guī)范要求，尤其是對于廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生、廠房、道路和設(shè)施的維護、廠房的維護等要更加重視，這些在檢查中可以非常直觀觀察到的問題經(jīng)常會被列為缺陷項。

4.2 加強廠房日常管理，確保條件能保障生產(chǎn)、貯存產(chǎn)品的質(zhì)量及設(shè)備性能

從飛行檢查通報梳理結(jié)果來看，如果因生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品本身特點的要求，需要廠房具備溫度、濕度、通風等特定條件的,就必須做到配置相關(guān)設(shè)施以滿足廠房的功能要求，而且要做好日常管理以確保相關(guān)設(shè)施可以正常運轉(zhuǎn)，且運轉(zhuǎn)能保障廠房的狀態(tài)持續(xù)處于達標狀態(tài)。這也需要從管理、操作規(guī)范的制定和實施、日常監(jiān)管的有效運行等方面進行不斷完善，同時相關(guān)設(shè)施的運行和維護記錄，及時關(guān)注異常情況并進行有效處置。通報案例中出現(xiàn)的檢查人員在日常運行記錄中發(fā)現(xiàn)記錄的溫濕度環(huán)境不符合控制要求卻未被企業(yè)發(fā)現(xiàn)和重視的問題就可反映出相關(guān)廠房與設(shè)施的運行條件是失控的。要注意廠房與設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品特性采取防止昆蟲或者其他動物進入的措施。

4.3 生產(chǎn)、倉儲和檢驗的功能區(qū)域劃分、布局和設(shè)計應(yīng)滿足規(guī)范要求并標識規(guī)范、有效管理

具備符合產(chǎn)品工藝流程要求的必要功能區(qū)域劃分，具備有效的管理規(guī)程和措施，且標識清楚設(shè)置和運行均符合要求，便于檢查和監(jiān)控；功能面積應(yīng)符合生產(chǎn)工藝、檢驗及貯存功能要求，不應(yīng)出現(xiàn)標識與現(xiàn)場不一致或功能區(qū)混用的情況。在設(shè)計和運行物料區(qū)域間流通路線時必須關(guān)注潔凈區(qū)管理要求；生產(chǎn)場地的啟動、變更未嚴格按照規(guī)程進行驗證和管理，并保留相關(guān)的記錄；倉儲區(qū)域必須注意物料、產(chǎn)品存放區(qū)域的明確劃分，存儲記錄完整、清楚，可以如實反映產(chǎn)品、物料的貯存情況；所有物品來源清楚，絕對不允許混合堆放或者標識不清、標示錯誤（包括品種、數(shù)量和類型）的情況，尤其關(guān)注不合格品不能產(chǎn)生可能被認為無法識別或可能同合格品混同的情況；臨時區(qū)域的管理必須有完整的規(guī)范和管理措施，很多臨時倉儲或操作區(qū)域都因標識不清、功能欠缺或管理不規(guī)范而被認定為存在缺陷，所以要予以特別的關(guān)注。

4.4 潔凈區(qū)域管理問題高發(fā)，需要予以特別關(guān)注

潔凈區(qū)設(shè)計合理足以實現(xiàn)相應(yīng)潔凈要求。對于潔凈區(qū)的功能設(shè)施的管理必須做到功能設(shè)施齊全且正常運轉(zhuǎn)，嚴格按照規(guī)程操作和維護；系統(tǒng)設(shè)施的日常運行、維護保養(yǎng)和相關(guān)日常檢測的記錄完整、規(guī)范。

根據(jù)規(guī)范和操作規(guī)程所要求的監(jiān)測和定期檢驗項目應(yīng)依規(guī)按照周期和項目進行，保留完整的操作和結(jié)果記錄，關(guān)注數(shù)據(jù)是否滿足區(qū)域功能管理要求；出現(xiàn)的異常和問題及時解決并保留相關(guān)記錄。

做好日常管理工作，潔凈區(qū)域的環(huán)境、無物料管理。做到干凈、整潔，日常區(qū)域內(nèi)設(shè)備管理維護注意不產(chǎn)生影響潔凈區(qū)因素，不允許出現(xiàn)積水、污染物和粉塵等問題。另外，要注意潔凈區(qū)最大承載人數(shù)驗證和日常人員管理的措施應(yīng)當規(guī)范。

有效做好潔凈區(qū)域和外界的隔斷。很多企業(yè)都存在潔凈區(qū)的水池、地漏等裝置不具備空氣阻斷功能、風口設(shè)置缺陷、壓力差設(shè)定和檢測不符合要求或設(shè)備不能工作等問題；潔凈區(qū)隔離線、緩沖區(qū)的設(shè)定不符合要求也較為常見。同時，潔凈車間相關(guān)工藝管墻體、電線和消防栓等都要按照要求進行處理并定期關(guān)注是否出現(xiàn)損壞或者脫落，保證設(shè)施日常維護到位。

4.5 高度重視空氣凈化、工藝用水和潔凈壓縮空氣三大系統(tǒng)管理工作

要嚴格執(zhí)行相關(guān)系統(tǒng)的操作規(guī)程，做到各系統(tǒng)及相關(guān)設(shè)備的操作和檢驗規(guī)程、管理制度齊全并依規(guī)操作，相關(guān)系統(tǒng)的驗證、確認程序應(yīng)完整和規(guī)范。

系統(tǒng)設(shè)施的日常運行、維護保養(yǎng)和相關(guān)日常檢測的記錄完整、規(guī)范，尤其特別要注意相關(guān)記錄所顯示的工作內(nèi)容符合法規(guī)、管理制度和規(guī)程要求；也要對記錄的信息內(nèi)容是否可以反映系統(tǒng)的正常、有效運轉(zhuǎn)予以特別的關(guān)注。此外，按照日常的檢測周期和項目進行有效管理。注意在相關(guān)系統(tǒng)停用后重啟時根據(jù)要求進行驗證并做好驗證報告。

多家企業(yè)因空調(diào)、新風機組的風口布置不當、設(shè)施位置難以清洗、操作和維修而被認定存在缺陷，因此在相關(guān)設(shè)施的布局和設(shè)置上要關(guān)注，不能因僅關(guān)注設(shè)備運行及記錄規(guī)范完整，而忽略存在的一些功能或效果上實質(zhì)性缺陷。

5 結(jié)語

醫(yī)療器械企業(yè)在廠房與設(shè)施合規(guī)方面應(yīng)確保管理體系及規(guī)程系統(tǒng)和完整，且相關(guān)系統(tǒng)日常的運行、管理和維護嚴格按照規(guī)范進行、持續(xù)性符合法規(guī)要求。在廠房與設(shè)施的環(huán)境保持、廠房與設(shè)施功能的規(guī)劃與實現(xiàn)、倉儲區(qū)和潔凈區(qū)的管理以及空氣凈化、工藝用水和壓縮空氣等設(shè)施系統(tǒng)的驗證、確認和日常維護方面都應(yīng)當實現(xiàn)有效管控，才能保證廠房與設(shè)施符合法規(guī)和質(zhì)量管理體系的監(jiān)管要求。