宋 敏，牟瑞麗，張琳琳，蘆云娥，劉翠英

(1.濟南市婦幼保健院 a.婦產(chǎn)科;b.檢驗科，濟南 250001；2.聊城東昌府區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，聊城 252000)

單核細胞增多性李斯特菌(listeria monocytogenes，LM)簡稱單增李斯特菌，是引起李斯特菌病的主要病原體，一般狹義所指的李斯特菌即為LM。李斯特菌在自然界中廣泛存在，是罕見且嚴重的食源性條件致病菌，發(fā)病與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)，孕婦、新生兒及老人等都是高危人群。孕婦感染LM后，臨床癥狀不典型，進展快，可通過血液到達胎盤累及胎兒，造成流產(chǎn)、死胎或死產(chǎn)、早產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、新生兒敗血癥、新生兒腦膜炎等，胎兒及新生兒的病死率為25%～30%[1]。早診斷、早治療可能改善母嬰結(jié)局。本文通過回顧分析7例LM感染孕婦的臨床資料，以提高產(chǎn)科醫(yī)師對妊娠期LM感染的認識和重視，增加臨床防治經(jīng)驗，改善母嬰不良妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年12月濟南市婦幼保健院收治的7例妊娠期LM感染孕婦，患者的臨床資料齊全。追蹤胎兒及新生兒結(jié)局，觀察終點為孕產(chǎn)婦及新生兒出院。

1.2 診斷標準

1.2.1 妊娠期李斯特菌病診斷標準[2]妊娠期出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉等LM感染臨床表現(xiàn)，且至少滿足以下情況之一：(1)從無菌部位(血液、胎膜、腦脊液)采集的標本中分離出李斯特菌；(2)從非無菌部位(陰道分泌物、咽部分泌物等)采集標本中檢出李斯特菌。

1.2.2 新生兒李斯特菌病診斷標準[3]有發(fā)熱、呼吸異常等表現(xiàn)，新生兒出生3天內(nèi)的血液、腦脊液、糞便等采集標本中檢出李斯特菌。

1.2.3 妊娠合并癥診斷 妊娠合并貧血、妊娠期糖尿病診斷參考《婦產(chǎn)科學》第9版；妊娠合并甲狀腺功能減退參考美國甲狀腺協(xié)會發(fā)布的《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷指南》。

1.3 研究方法 回顧分析孕婦的臨床資料，包括年齡、孕周、孕產(chǎn)次、有無合并癥、最初臨床癥狀、分娩方式及結(jié)局等基本資料，外周血白細胞數(shù)、中性粒細胞比率、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcition，PCT)，菌株來源、治療情況、胎盤病理及藥敏結(jié)果；新生兒資料包括性別、年齡、體重、臨床表現(xiàn)、菌株來源、治療及結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 孕婦的年齡23～41歲，平均31.8歲；發(fā)病孕周22+3～39周，其中初產(chǎn)婦3例，經(jīng)產(chǎn)婦4例；孕中期3例，孕晚期4例；患者出現(xiàn)癥狀后1天內(nèi)就診者6例(85.7%)，出現(xiàn)癥狀15天后就診者1例；5例有妊娠合并癥。

2.2 臨床表現(xiàn) 初始癥狀有發(fā)熱的孕婦6例，其中最高體溫高于38.5℃者5例(2例高于40℃)，1例低熱37.8℃；胎動異常5例；3例發(fā)病早期有腹痛癥狀，1例伴有頭痛。見表1。

表1 孕婦入院時基本情況

2.3 實驗室檢查 入院時5例孕婦外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞高于正常；5例PCT高于正常(0.25～2.04ng/ml)；CRP均高于正常。見表2。4例送胎盤病理均為絨毛膜羊膜炎。

表2 孕婦入院后相關(guān)檢查

2.4 治療及結(jié)局 病例6因有合并癥轉(zhuǎn)院，其余6例均積極接受抗生素治療，隨后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療，均無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，結(jié)局良好。見表3。

表3 孕婦的治療以及結(jié)局

2.5 新生兒資料 3例孕中期患者：2例流產(chǎn)，1例轉(zhuǎn)院；孕晚期分娩的4例新生兒均轉(zhuǎn)入新生兒科觀察治療，包括2例發(fā)熱，1例早產(chǎn)，1例無癥狀。3例均經(jīng)初始治療隨后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療的過程。分別住院16天、24天、15天出院。病例7之女因其母羊水培養(yǎng)LM陽性，出生3天后轉(zhuǎn)兒科觀察，一直無發(fā)熱，青霉素治療，未做培養(yǎng)，住院7天出院。見表4。

表4 妊娠晚期分娩的新生兒資料

3 討 論

3.1 單核李斯特菌的流行病特征及發(fā)病機制 1926年英國南非裔科學家穆里在病死的兔子體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)李斯特菌，并將其歸為單核細胞菌屬[4]。以往認為李斯特菌屬有2個群7個種，其中僅LM可引人類感染[5]。目前報道的李斯特菌屬已達17種[6]，對人類有致病性的主要是LM，伊氏李斯特菌(L.ivanovii)、斯氏李斯特菌(L.seeligeri)也與人類感染有關(guān)，但其發(fā)病率低，認識有限。李斯特菌分布廣泛[1,6-8]，在水、土壤、植被及蔬菜、肉類、乳制品等半成品食物中均能分離出來，尤其是蔬菜和肉類攜帶率達15%。李斯特菌能在寒冷的環(huán)境中(如冰箱)生存和繁殖且不改變食物味道，在變質(zhì)、腐敗的食物中傳染性放大；LM還是動物和人胃腸道的短暫居住者[7]。據(jù)報道多達10%的人的胃腸道有李斯特菌無癥狀定植[8]。LM會通過變質(zhì)、污染的食物引起嚴重的食物中毒。LM是人類因食物中毒而死亡的第三大原因[9]，感染多發(fā)生在高危人群中，包括孕婦、新生兒、老年人和免疫功能低下者。普通人群的發(fā)病率為0.7/10萬，而妊娠合并LM感染為12/10萬[10]。妊娠期女性LM感染的風險是普通人群的16～18倍[6,8]。LM能跨越3個宿主屏障：腸屏障、血腦屏障、胎盤屏障[1]，因此孕婦LM感染會導致菌血癥累及胎盤、羊水和宮腔，穿透胎盤屏障導致胎兒宮內(nèi)感染，從而引起一系列不良妊娠結(jié)局，如自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒敗血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等。LM是否導致胎兒畸形，尚缺乏臨床報道。

3.2 妊娠相關(guān)性LM感染的臨床特點及影響 LM感染可發(fā)生在孕期的任何階段，但常于妊娠晚期被發(fā)現(xiàn)[11]。動物試驗顯示，母親感染后9天導致胎兒死亡[11]，LM在妊娠期的中位潛伏期約為27.5天(17～67天)。這也可以解釋為孕婦LM感染后導致菌血癥達胎盤定植并感染胎兒的一個過程。妊娠期LM感染最初常缺乏明顯食源性疾病的消化道癥狀，多表現(xiàn)為輕微流感樣癥狀，如發(fā)熱、肌肉及肩背痛等，常在分娩前數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn)，可伴消化道癥狀[12]。妊娠晚期可出現(xiàn)胎心率減慢、胎動活躍后胎動減少[13]、羊水胎糞污染及新生兒窒息等。本研究7例患者中以發(fā)熱為最初癥狀的有6例(85.7%，6/7),自感胎動消失為癥狀2例(28.5%，2/7)，無明顯惡心嘔吐等消化道癥狀，無明顯食源性病史。

即使沒有經(jīng)過任何治療，近100%的妊娠期LM感染孕婦在產(chǎn)后恢復正常[8]，但孕期LM感染可導致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水糞染、新生兒敗血癥、腦膜炎等不良結(jié)局?？紤]可能是因為妊娠期孕婦的免疫系統(tǒng)被下調(diào)，且胎盤為細菌的生長提供一個保護性的環(huán)境[6]，部分孕婦的感染癥狀會在胎盤胎兒感染后減輕。有研究提示，孕婦出現(xiàn)癥狀到胎兒感染時間約為4.8天[7]。LM感染的妊娠結(jié)局與孕齡及孕母癥狀呈正相關(guān)[11]，孕齡越小，受影響越嚴重；孕婦的癥狀越早越嚴重，活產(chǎn)比率越小。妊娠晚期感染的活產(chǎn)嬰是妊娠中期感染的22倍[8]。一項166例LM感染的調(diào)查研究中[14]，孕早期、孕中期、孕晚期感染獲得的活產(chǎn)率分別為0%、29.2%、93.5%。英國在對1990～2010年間LM感染的調(diào)查報道[11]中，3088例LM感染中462例與妊娠相關(guān)，孕婦出現(xiàn)癥狀時有胎齡記載的278例，孕母出現(xiàn)癥狀時，活產(chǎn)的比例隨孕齡增加而增加。其中6例在妊娠早期出現(xiàn)癥狀，均死胎或自然流產(chǎn)；86例是在妊娠中期出現(xiàn)癥狀，13.9%(12例)活產(chǎn)；186例在妊娠晚期出現(xiàn)癥狀，94.6%(176例)活產(chǎn)。國內(nèi)北京協(xié)和醫(yī)院監(jiān)測分析從2007年3月至2014年12月的16例妊娠期LM感染的孕產(chǎn)婦：8例死胎(50%)，7例(43.75%)新生兒敗血癥得到成功救治，僅1例治療后繼續(xù)妊娠至足月分娩，母嬰結(jié)局良好[15]。新生兒LM感染無論早發(fā)型和晚發(fā)型都有嚴重的后果，早發(fā)型與新生兒敗血癥及高死亡率有關(guān)，晚發(fā)型會導致中樞系統(tǒng)癥狀如腦膜炎等。本研究中3例發(fā)生在妊娠中期，其中1例轉(zhuǎn)院，2例均流產(chǎn)；4例妊娠晚期，新生兒均轉(zhuǎn)往新生兒科，住院時間分別為7～24天。患者7之子轉(zhuǎn)科觀察，未有臨床癥狀和培養(yǎng)出LM，其它3例均通過不同的途徑培養(yǎng)出LM。因為轉(zhuǎn)科抗生素治療及時充分，結(jié)局好。但遠期并發(fā)癥需要隨訪。

3.3 診斷和治療 孕婦LM感染最初常無特征性表現(xiàn),且無快速的診斷手段，臨床早期診斷困難。妊娠期女性出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、腹痛、胎動異常等符合李斯特菌病的可疑表現(xiàn)時，要及時行血液、羊水、宮腔分泌物、胎盤組織培養(yǎng)等檢查，盡早對孕婦進行排查確診，同時放寬治療指征，盡早經(jīng)驗性治療，對改善妊娠結(jié)局意義重大。診斷母胎LM感染的標準是胎盤培養(yǎng)，血培養(yǎng)靈敏度低，為0～55%，聚合酶連反應現(xiàn)用在可疑李斯特菌感染的食品監(jiān)測上[8]。本研究7例患者入院后因發(fā)熱或胎兒窘迫等，均行血培養(yǎng)或相關(guān)分泌物培養(yǎng)確診，為后期的調(diào)整治療和改善結(jié)局起了很大作用。患者1(孕中期)和患者3(孕晚期胎兒窘迫)因首診醫(yī)師經(jīng)驗不足，未做胎盤病理檢查。孕晚期4例中，病例7新生兒無癥狀，其余3例新生兒均在1日內(nèi)出現(xiàn)癥狀轉(zhuǎn)科，及時行各種培養(yǎng)，指導治療，大大改善了結(jié)局。

由于產(chǎn)科用藥的特殊性，早期經(jīng)驗性抗生素治療常首選頭孢類，但頭孢類抗生素不能覆蓋這種病原菌，導致錯過最佳治療時間。LM細胞膜上存在至少5種青霉素結(jié)合蛋白，可與阿莫西林等結(jié)合而不能與頭孢類抗菌藥物結(jié)合，因此對頭孢類抗菌藥物耐藥，故疑有LM感染的患者應首選氨芐西林和阿莫西林[8，16]。對已確診LM感染的患者推薦氨芐西林每天3～12g，共7～28天，或者至分娩；對急性發(fā)熱的患者，推薦氨芐西林首次第一天12g，阿莫西林1g每天3次，共14～21天；無發(fā)熱者，阿莫西林14天；對于青霉素過敏的患者，甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑是替代和首選的抗生素。其他還有美羅培南、萬古霉素、紅霉素等[8]。本研究7例中最初治療均以頭孢類為主，血培養(yǎng)或分泌物細菌培養(yǎng)加藥敏結(jié)果出來后調(diào)整為青霉素族或美羅培南治療，3例新生兒有最初治療，后期調(diào)整治療(青霉素劑量增加或者升級治療)，因為治療和調(diào)整治療及時充分，最終結(jié)局良好。本研究中所有菌株來源的藥敏結(jié)果均對青霉素、氨芐西林、美羅培南、復方新諾明及紅霉素敏感。

妊娠相關(guān)性LM感染是罕見且嚴重的食源性疾病，預防和早期識別是降低孕婦LM感染率、改善妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。目前我國對LM感染的重視度不夠，妊娠期報道的少于真實的發(fā)病狀況，考慮可能原因：(1)感染早期無特異性癥狀，不良妊娠終止后孕婦恢復，不做相關(guān)檢查而漏診；(2)孕婦和產(chǎn)科醫(yī)師對其認識不足，導致檢查不足而錯過診斷時機。近年來，更多的年輕人喜歡海鮮生食等，使得LM感染率不斷增加。但由于產(chǎn)科醫(yī)師對LM感染知識不熟悉和重視，使得檢測率和報道率比真實發(fā)病率低很多。

綜上所述，妊娠期李斯特菌感染早期無癥狀或臨床癥狀無特異性，但對胎兒及新生兒影響嚴重，不良妊娠結(jié)局發(fā)病率高。重點監(jiān)護圍生期有高危因素如不明原因的孕期發(fā)熱、腹瀉、胎兒窘迫、胎膜早破、羊水糞染、早產(chǎn)等人群，及時完善相關(guān)檢查如分泌物細菌培養(yǎng)、糞便培養(yǎng)等，及早予以有效抗生素治療，并根據(jù)藥敏結(jié)果和療效及時調(diào)整抗生素，做到早診斷、早治療，以提高治愈率，改善不良妊娠結(jié)局。