曹 禺, 方 芳

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 甲乳外科, 安徽 蕪湖, 241000)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均較高，嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]。輔助化療可降低乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率，含蒽環(huán)類藥物的化療方案已被證實優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)方案[2], 而在輔助化療中聯(lián)合應(yīng)用紫杉烷(或多西紫杉醇)將進一步改善患者的預(yù)后[3]。但部分乳腺癌患者并未因此獲益，可能因為這些患者對輔助化療并不敏感[4]。根據(jù)基因檢測結(jié)果進行亞組分型是乳腺癌分型的金標(biāo)準(zhǔn)，然而基因檢測由于技術(shù)要求高、成本高并未得到廣泛應(yīng)用。目前，臨床應(yīng)用最廣泛的乳腺癌分型方法是根據(jù)免疫組織化學(xué)標(biāo)記物表達(dá)情況將乳腺癌分為4種分型，包括管腔(Luminal) A型、Luminal B型、ERBB2+型和Basal-like型。其中Luminal A型的具體標(biāo)準(zhǔn)為雌激素受體(ER)>1%, 孕激素受體(PR)>20%, 人表皮生長因子受體-2(HER-2)陰性, Ki-67<14%[5]。與其他亞型相比, Luminal A型患者的預(yù)后較好，但對化療的反應(yīng)率低[6-7]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中沒有明確指出Luminal A型早期乳腺癌(通常被認(rèn)為是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌)的化療指征，輔助化療對Luminal A型早期乳腺癌的作用仍存在爭議，尤其是患者腋窩淋巴結(jié)為陽性時[8]。本研究基于美國國立癌癥研究所(NCI)監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER數(shù)據(jù)庫)中大量的乳腺癌相關(guān)數(shù)據(jù)，評價輔助化療對Luminal A亞型早期乳腺癌的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究患者數(shù)據(jù)來自SEER注冊研究數(shù)據(jù)集(18個表單)，應(yīng)用SEER*Stat 8.3.6版軟件篩選出2010—2015年被診斷為Luminal A型乳腺癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn): 診斷年份2010—2015年，部位為“乳房”，乳腺癌免疫組化分型為Luminal A型，美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)第7版腫瘤臨床分期為Ⅰ期與Ⅱ期，接受過手術(shù)治療者。本研究納入變量包括臨床分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期、年齡、病理分級、SEER特定原因死亡、SEER其他死因、生存時間和生存狀態(tài)，統(tǒng)計時間截至2017年12月底。本研究共納入207 404例接受過手術(shù)治療的Luminal A型早期乳腺癌病例進行分析。

1.2 方法

根據(jù)是否接受輔助化療將患者分為化療組(13 789例)與未化療組(115 625例)，并根據(jù)不同臨床病理特征進行亞組分型。本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。分類變量采用[n(%)]描述，比較采用χ2檢驗，比較輔助化療組與未輔助化療組的人口學(xué)資料和臨床特征。采用對數(shù)秩檢驗評估2組生存率的差異，繪制累積風(fēng)險曲線。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于Luminal A型早期乳腺癌患者生存率較高(>50%), K-M生存分析缺乏中位生存時間，且生存分析曲線過于接近，難以區(qū)分，本研究采用K-M生存時間差異顯著性P值和累積風(fēng)險曲線共同描述數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

化療組與未化療組的臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期、腫瘤長徑T分期、年齡、病理分級情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 但2組性別分布情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1?；熃M與未化療組的生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1?；熃M患者的累積風(fēng)險曲線明顯高于未化療組，見圖1A。

臨床分期亞組分析顯示: ① 2組的0期、ⅠA期患者和ⅠB期患者的生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組0期、ⅠA期患者和ⅠB期患者的累積風(fēng)險曲線明顯高于未化療組。② 2組ⅡA期患者的生存時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。③ 化療組ⅡB期患者的生存時間與未化療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1; 化療組ⅡB期患者的累積風(fēng)險曲線低于未化療組，見圖1B。

腫瘤長徑T分期亞組分析顯示: ① 2組的T0～T1期、T2期患者的生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組T0～T1期、T2期患者的累積風(fēng)險曲線明顯高于未化療組。② 2組T3期患者的生存時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

年齡亞組分析顯示: 2組的不同年齡段患者的生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組不同年齡段患者的累積風(fēng)險曲線均明顯高于未化療組。

病理分級亞組分析顯示: 2組的不同病理分級患者的生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組不同病理分級患者的累積風(fēng)險曲線均明顯高于未化療組。

性別亞組分析顯示: ① 2組的男性患者生存時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。② 2組的女性患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組女性患者的累積風(fēng)險曲線明顯高于未化療組。

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期亞組分析顯示: ① 2組的N0期、N1mi期患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組N0期、N1mi期患者的累積風(fēng)險曲線均明顯高于未化療組, N1mi期患者的累積風(fēng)險曲線見圖1C。② 2組的N1a、N1b、N1c期患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 見表1; 化療組N1a、N1b、N1c期患者的累積風(fēng)險曲線明顯低于未化療組，見圖1D。

表1 2組人口學(xué)資料、臨床特征及其K-M生存分析結(jié)果[n(%)]

A: 整體累積風(fēng)險曲線; B: ⅡB期患者的累積風(fēng)險曲線; C: N1mi期患者的累積風(fēng)險曲線; D: N1a、N1b、N1c期患者的累積風(fēng)險曲線。

3 討 論

相關(guān)研究[9]提出，對于早期乳腺癌患者來說，術(shù)前輔助化療(新輔助化療)除在提高保乳手術(shù)比率方面有一定優(yōu)勢外，在整體生存(OS)、無瘤生存(OFS)以及術(shù)后局部復(fù)發(fā)(LRR)方面均與術(shù)后輔助化療組無顯著差異，因此無需單獨研究術(shù)前和術(shù)后輔助化療對Luminal A早期乳腺癌療效的影響。乳腺癌患者的腫瘤分型和診斷時的臨床分級在不同種族之間有很大差異，但不同種族的乳腺癌患者采用同一方案治療時是否有顯著差異尚少有報道，故本研究未考慮種族因素對診斷結(jié)果的影響[10]。

化療不良反應(yīng)與輔助化療有關(guān)，短期和長期的不良反應(yīng)會影響部分化療患者，增加患者額外的醫(yī)療費用，降低健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)?；熎陂g發(fā)生的短期不良反應(yīng)通常是暫時和可逆的，最常見的有惡心、嘔吐、口腔酸痛、腹瀉、疲倦、脫發(fā)和血液指標(biāo)(如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等)暫時降低等。長期的不良反應(yīng)，如心臟損害以及白血病風(fēng)險小幅增加等都是不可逆的。雖然化療可以防止一些患者復(fù)發(fā)，但并非所有早期乳腺癌女性都會受益，許多女性在未化療的10年中并沒有復(fù)發(fā)。這一現(xiàn)象給臨床醫(yī)生評估預(yù)后和決定早期乳腺癌女性是否進行輔助化療方面帶來了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)[11-12]。值得注意的是，雖然ER陽性乳腺癌患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療后取得了不錯的療效，但也有相當(dāng)一部分患者治療過度[12]。

研究[13]顯示, ER陽性乳腺癌患者并不能從蒽環(huán)類藥物中獲益，在內(nèi)分泌治療中可有較大獲益。薈萃分析[14-17]發(fā)現(xiàn), ER陽性且HER-2陰性的早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的化療方案中獲益。上述研究進一步表明, Luminal A型乳腺癌對化療的反應(yīng)較差，其化療方案的制訂取決于疾病對化療的反應(yīng)性與復(fù)發(fā)風(fēng)險。

目前，越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)細(xì)化了ER陽性HER-2陰性乳腺癌這一亞群患者的治療方法，從而幫助臨床醫(yī)生找到更適合患者的治療方案。荷蘭癌癥研究所開發(fā)的70-基因芯片法已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市, 21基因檢測技術(shù)在輔助治療中的應(yīng)用也已經(jīng)被2008年NCCN指南所推薦。但這些新技術(shù)的價值還有待進一步證實，而高昂的檢測費用也導(dǎo)致了其在發(fā)展中國家使用受限。目前, Luminal A型早期乳腺癌患者的化療指征尚缺乏明確的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)[14]。

本研究結(jié)果表明, Luminal A型早期乳腺癌患者總體預(yù)后良好，但對化療不敏感，接受化療可能弊大于利，化療可能縮短患者生存期，增高累積生存風(fēng)險，與DIESSNER J等[18]研究結(jié)果一致，其認(rèn)為Luminal A型乳腺癌因其低增殖率對化療的反應(yīng)不佳。本研究還發(fā)現(xiàn)，患者性別、年齡、種族、病理類型及病理分級這些因素對Luminal A型早期乳腺癌化療決策影響不大，而臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期對化療決策具有一定影響。當(dāng)患者處于ⅡB期或腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移時(N1mi期除外)，化療才開始顯示出有限的療效。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)處于N1mi期階段有可能作為Luminal A型早期乳腺癌患者免除輔助化療的臨床指征，這可以減輕過度治療對患者造成的損害，并減輕其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，當(dāng)然，這還需要繼續(xù)開展臨床與基因分析的聯(lián)合研究來證實。相關(guān)研究[8]發(fā)現(xiàn), Luminal A型乳腺癌患者中可能不需要化療的女性患者群體，有可能擴大到臨床高風(fēng)險的群體(淋巴結(jié)陽性或腫瘤長徑大于3 cm), 與本研究結(jié)論一致。

綜上所述, SEER數(shù)據(jù)庫大樣本分析結(jié)果提示，在缺乏多基因檢測結(jié)果的情況下，臨床可考慮將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1mi期納入Luminal A型早期乳腺癌患者免除輔助化療的參考指標(biāo)。