劉 丹，梁新新

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安710038)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)指子宮內(nèi)膜組織生長浸潤于子宮體腔之外婦科疾病。不孕癥指有正常性生活而未避孕、或夫妻同居長達(dá)1年而為受孕的現(xiàn)象。通常EMT與不孕癥是相互影響，互為發(fā)病因素的。EMT可通過改變女性宮腔內(nèi)環(huán)境、影響盆腔結(jié)構(gòu)及功能、影響卵巢功能等，損傷其子宮內(nèi)膜容受性、排卵或受精作用，從而導(dǎo)致不孕癥發(fā)生；反之不孕癥亦是EMT發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。據(jù)報(bào)道，EMT患者中并發(fā)不孕癥患病率高達(dá)30%～50%，不孕癥患者中EMT患病率高達(dá)25%～50%[1]。“縮小消除病灶、緩解消除疼痛、促進(jìn)生育”是臨床治療EMT合并不孕癥的主要目標(biāo)[2]。EMT合并不孕癥治療過程需綜合考慮患者年齡、臨床癥狀體征、患者意愿等，對(duì)不同臨床癥狀體征者給予個(gè)體化和規(guī)范化治療。手術(shù)病灶切除是目前臨床使用較為廣泛EMT合并不孕癥治療方法，術(shù)后輔以體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVT-ET)能有效促進(jìn)不孕癥患者成功妊娠，幫助部分育齡期女性最終實(shí)現(xiàn)生育夢(mèng)想。但實(shí)踐顯示，受術(shù)前臨床病理特征和術(shù)后促排卵效果等多種因素影響，仍有部分術(shù)后接受IVF-ET輔助生殖治療的患者最終并未成功受孕分娩[3-4]。探究EMT合并不孕癥患者臨床特征，分析影響術(shù)后IVF-ET助孕結(jié)局的具體危險(xiǎn)因素，有助于臨床醫(yī)師進(jìn)一步指導(dǎo)MET合并不孕癥臨床治療，改善助孕結(jié)局，滿足育齡女性生育愿望[5]。鑒于此，本研究就育齡期EMT合并不孕癥患者臨床特征及影響患者術(shù)后IVF-ET助孕結(jié)局的相關(guān)因素進(jìn)行了回顧性分析，以期為有生育需求EMT合并不孕癥患者臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2019年12月在本院接受腹腔鏡手術(shù)治療的MET合并不孕癥患者286例為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～49歲；②符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)宮腔鏡檢查確診，且符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③接受過EMT手術(shù)治療，且術(shù)后接受IVF-ET助孕；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮肌瘤、卵巢腫瘤、輸卵管積水等；②由多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病、宮頸或?qū)m腔粘連、子宮息肉等其他疾病所致不孕；③男方弱精、少精癥等所致不孕。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)治療：取平臥位，全麻，臍下取1 cm切口，建立CO2氣腹，另于腹下兩側(cè)相當(dāng)于麥?zhǔn)宵c(diǎn)水平處做兩個(gè)0.5 cm穿刺點(diǎn)；術(shù)中依據(jù)患者具體情況，對(duì)其進(jìn)行異位囊腫剝除、分離盆腔粘連、電凝灼燒盆腔內(nèi)異位病灶、去除深部異位病灶、糾正扭曲輸卵管，最大限度清除肉眼可見異位病灶，最大程度恢復(fù)正常盆腔解剖學(xué)結(jié)構(gòu)；術(shù)畢，大量無菌生理鹽水對(duì)腹腔進(jìn)行沖洗，實(shí)施輸卵管美藍(lán)通液，必要時(shí)，實(shí)施輸卵管整形修復(fù)手術(shù)。術(shù)后按照美國生育學(xué)會(huì)修訂的內(nèi)異癥分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者病理分期進(jìn)行評(píng)估記錄；結(jié)合患者年齡、不孕類型和不孕病程，評(píng)估患者生育指數(shù)(Endometriosis Fertility Index，EFI)評(píng)分。

1.2.2 IVF-ET方案：于月經(jīng)第2～3天測(cè)定患者性激素6項(xiàng)和基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(Antral follicle count，AFC)，制定具體促排卵方案。

1.2.2.1 降調(diào)節(jié)方案：①長效長方案：于月經(jīng)第2～4天，皮下注射3.75 mg達(dá)菲林(批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130797)，30～35 d后復(fù)查內(nèi)分泌和B超；②超長方案：于月經(jīng)第2～4天，皮下注射3.75 mg達(dá)菲林，28 d后再次注射，再次間隔28 d后復(fù)查內(nèi)分泌和B超。若患者達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，即子宮內(nèi)膜厚度(Endometrial thickness，ET)≤5 mm、孕酮(Progesterone，PRG)<1 μg/L、雌二醇(Estradiol，E2)，則按照150～300 IU/d的劑量為其注射促性腺激素(批準(zhǔn)文號(hào)：S20110006)，監(jiān)測(cè)黃體生成素(Huteinizing hormone，LH)，當(dāng)LH水平小于1 IU/L時(shí)，按照150～300 IU/d的劑量為其注射人絕經(jīng)期促性腺激素(Human menopausal gonadotropin，hMG)(國藥準(zhǔn)字H10940097)，并監(jiān)測(cè)患者激素分泌水平和卵泡發(fā)育情況，從而準(zhǔn)確調(diào)整促性腺激素(Gonadotropin，Gn)和hMG注射計(jì)量：當(dāng)監(jiān)測(cè)到2～3個(gè)直徑>18 mm卵泡時(shí)停用Gn，當(dāng)天開始肌注4000～10000 IU人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，hCG)；在誘發(fā)排卵后的36～38 h，于陰超引導(dǎo)下實(shí)施穿刺取卵操作。

1.2.2.2 非降調(diào)節(jié)方案：①微刺激方案：按照2.5～5 mg/d的劑量持續(xù)口服來曲唑(批準(zhǔn)文號(hào)：H20140149)5 d，并酌情注射Gn，期間監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況；②高孕激素狀態(tài)下促排卵方案：于月經(jīng)2～3 d時(shí)開始，按照10 mg/d劑量開始服用醋酸甲羥孕酮(國藥準(zhǔn)字H33020715)，直至hCG日，按照150～300 U/d劑量注射尿促性素(國藥準(zhǔn)字H10940097)進(jìn)行促排卵；③拮抗劑方案：于月經(jīng)第2天測(cè)定患者內(nèi)分泌激素水平，檢查B超，按照150～300 U/d注射Gn，監(jiān)測(cè)卵泡生長情況，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑12 mm時(shí)，按照0.25 mg/d達(dá)菲林至hCG日，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18～20 mm時(shí)，注射10000 U hCG扳機(jī)，35～36 d后取卵。

取胚后參照本院常規(guī)人工授精和體外培養(yǎng)，于取卵72 h后行ET。高孕激素狀態(tài)下促排方案需凍融胚胎者，選玻璃冷凍-快速解凍法。胚胎移植2周后，監(jiān)測(cè)患者血清β-hCG水平，33～35 d后復(fù)查B超，確定助孕結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)納入患者入院時(shí)自述癥狀；②統(tǒng)計(jì)納入者入院后各項(xiàng)檢查顯示臨床體征及術(shù)后組織病理類型；③統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后助孕結(jié)果，以孕囊中可見心管搏動(dòng)和胚芽為妊娠；④分別統(tǒng)計(jì)助孕成功者和失敗者患者年齡、不孕年限、體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、術(shù)后病理類型(腹膜型、卵巢型、深層浸潤型)、病理分期、發(fā)病年齡、不孕病程、手術(shù)距離IVF-ET時(shí)間、促排方案、EFI、hCG日ET、獲卵數(shù)目、可移植胚胎數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料組間比較選擇χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用二元Logistic回歸分析。均以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

2.1.1 主要臨床癥狀：納入患者中193例(72.01%)痛經(jīng)及下腹痛，56例月經(jīng)不調(diào)(20.90%)，49例性交痛(18.28%)，30例肛門墜脹痛(11.19%)，15例尿痛(5.60%)，11例無明顯自覺癥狀(4.10%)。

2.1.2 主要臨床體征：納入者經(jīng)檢查顯示：118例(44.03%)子宮內(nèi)傾、活動(dòng)受限，91例(33.96%)附件區(qū)囊性包塊、活動(dòng)受限，74例(27.61%)子宮增大，41例(15.30%)宮底韌帶增粗、有觸痛，33例(12.31%)子宮直腸窩有觸痛結(jié)節(jié)，2例(0.75%)陰道頂紫藍(lán)色結(jié)節(jié)，1例(0.37%)陰道直腸隔觸及腫塊、且有壓痛。

2.1.3 手術(shù)病理類型：納入286例EMT合并不孕癥患者經(jīng)手術(shù)證實(shí)，其中為腹膜型28例(10.45%)、卵巢型184例(69.40%)、深層浸潤型21例(7.84%)、腹膜+卵巢型24例(8.96%)、腹膜型+卵巢型+深層浸潤型(混合型)11例(4.10%)。

2.2 IVF-ET助孕結(jié)局 納入268例患者中155例(57.84%)助孕后成功妊娠，其中81例(42.26%)新鮮周期成功妊娠，74例經(jīng)凍融胚胎移植周期獲得成功妊娠。

2.3 影響助孕結(jié)局的單因素分析 見表1。與助孕失敗者比，助孕成功者年齡和手術(shù)距離IVF-ET時(shí)間明顯小，病理分期Ⅰ-Ⅱ期、降調(diào)促排卵、hACG日ET厚度8～14 mm者占比明顯增大，EFI評(píng)分、hCG日ET、獲卵個(gè)數(shù)、可移植胚胎數(shù)明顯增多(P<0.05)，而助孕成功與失敗者在不孕年限、BMI、病理類型分布間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 影響助孕結(jié)局的單因素分析

續(xù)表

2.4 影響助孕結(jié)局的多因素分析 見表2。

表2 助孕結(jié)局影響因素Logisitic回歸分析

以單因素分析結(jié)果中P<0.05的項(xiàng)目為自變量(年齡<40歲=0、≥40歲=1；病理分期Ⅰ-Ⅱ期=0、Ⅱ-Ⅲ=1；促排方案降調(diào)=0、非降調(diào)=1；hCG日ET厚度8～14 mm=0、>14 mm或<8 mm=1)，助孕結(jié)果為因變量(成功妊娠賦值=1，失敗=0)，進(jìn)行多因素Logisitic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡(≥40歲)是EMT合并不孕患者術(shù)后助孕成功的危險(xiǎn)因素，EFI、hCG日ET(8～14 mm)、獲卵數(shù)目及可移植胚胎數(shù)為術(shù)后助孕成功的保護(hù)性因素(均P<0.05)。

3 討 論

育齡期女性EMS患病率高達(dá)10%～15%，亦是導(dǎo)致育齡期女性不孕的常見原因[7]。因MET相關(guān)不孕病情復(fù)雜，目前，有關(guān)EMT與不孕癥發(fā)病之間的關(guān)系尚未完全明確。明確EMT合并不孕癥患者臨床特征體征有助于疾病的早期確診及個(gè)體化治療方案的確定和實(shí)施，以提高臨床治療效果，增強(qiáng)育齡期女性助孕效果[8-9]。

以往報(bào)道顯示，EMT相關(guān)性不孕癥患者中，疼痛相關(guān)癥狀發(fā)生率先后組高于健康人群[10]。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，納入患者中72.01%就診時(shí)自述存在痛經(jīng)及下腹痛、20.90%月經(jīng)不調(diào)、18.28%性交痛、11.19%肛門墜脹痛等，僅少數(shù)無明顯癥狀，與黃俊等[11]報(bào)道結(jié)果相似。提示，對(duì)于因長期不孕而初次糾正患者，若存在痛經(jīng)、下腹痛、月經(jīng)不調(diào)、性交痛、肛門墜痛等癥狀時(shí)，應(yīng)高度警惕EMT可能，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行宮腔檢查。婦科檢查中子宮內(nèi)傾且活動(dòng)受限、附件區(qū)囊性包塊且活動(dòng)受限、子宮增大、宮底韌帶增粗且有觸痛、子宮直腸窩有觸痛結(jié)節(jié)等體征出現(xiàn)則是EMT確診的重要依據(jù)[12]。術(shù)中組織病理學(xué)檢查顯示，MET合并不孕癥患者主要病灶以卵巢型為主，其次為腹膜型，病情較為嚴(yán)重的深層浸潤型及其與腹膜型、卵巢型混合發(fā)生率亦較高，與孔林等報(bào)道結(jié)果相一致[13]。提示，對(duì)于因長期不孕而糾正的育齡期女性應(yīng)詳細(xì)詢問其臨床癥狀，依據(jù)其自述癥狀進(jìn)一步婦科檢查，及時(shí)進(jìn)行EMT確診，及早手術(shù)清除病灶，調(diào)整宮腔內(nèi)環(huán)境，為術(shù)后妊娠做準(zhǔn)備。

本研究結(jié)果顯示，268例患者在宮腔、腹腔鏡EMT病灶切除治療后輔以IVF-ET助孕后，57.84%成功妊娠，該統(tǒng)計(jì)結(jié)果與以往報(bào)道結(jié)局相吻合[14]。進(jìn)一步單因素和多因素Logisitic二元回歸分析顯示，高齡(≥40歲)是EMT合并不孕患者術(shù)后助孕成功的危險(xiǎn)因素，生育指數(shù)、hCG日ET(8～14 mm)、獲卵數(shù)目及可移植胚胎數(shù)為術(shù)后助孕成功的保護(hù)性因素。對(duì)于不孕癥患者而言，年齡總是影響其生殖預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，主要是隨診年齡增長，女性卵巢儲(chǔ)備功能逐漸下降，尤其在高齡女性中表現(xiàn)更為明顯[15]；而在MET，尤其在卵巢型MET患者中異位內(nèi)膜對(duì)卵巢組織的侵襲、破壞更加劇惡化了卵巢功能對(duì)妊娠結(jié)局的負(fù)性作用[16]，本研究納入患者中81.72%經(jīng)術(shù)中病理組織檢查確定表現(xiàn)為卵巢型病變類型。IVF-ET助孕過程中，如何選擇促排方案抑制一直以來是生殖科醫(yī)師關(guān)注焦點(diǎn)，尤其是合并EMT術(shù)后患者。子宮內(nèi)膜異位癥EFI是一項(xiàng)綜合患者年齡、妊娠史、不孕時(shí)間、輸卵管、MET病情等情況的綜合量化評(píng)分系統(tǒng)，與不孕癥患者妊娠率呈顯著正相關(guān)[17-18]。有報(bào)道顯示，EFI評(píng)分9～10分的EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后3年累積妊娠率高達(dá)70%，4分以下不到10%[19-20]。本研究納入病例中助孕成功者EFI≥9分占比59.35%，顯著高于失敗者占比(41.59%)，符合以往報(bào)道結(jié)果[19]。此外，獲得卵泡數(shù)目和可移植胚胎數(shù)也是影響術(shù)后妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，獲得卵泡數(shù)越多，提高受精概率提高；可移植胚胎數(shù)增加，移植后機(jī)體內(nèi)成功著床妊娠的概率同樣增加，該結(jié)果與徐曉航等[3]、蔡海瑜等[21]報(bào)道一致。

綜上所述，EMT合并不孕癥多數(shù)具有明顯癥狀，詳細(xì)準(zhǔn)確掌握患者、體征，有助于及時(shí)確診，EMT術(shù)后輔以體外受精-胚胎移植(IVF-ET)可助育齡期女性獲得較好妊娠結(jié)局，但能否助孕成功仍受年齡、促排方案、EFI等多重因素影響，臨床需做好積極干預(yù)。