劉 欣，張國(guó)楠*

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，瀘州 646000;2.四川省腫瘤醫(yī)院研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心，成都 610041)

宮頸癌是婦科常見(jiàn)三大惡性腫瘤之一，在我國(guó)婦科腫瘤中其發(fā)病率及病死率均較高，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)癌屬于生活方式癌，不良的生活方式與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗，是一組以肥胖、高血糖、血脂異常和高血壓等聚集發(fā)病的臨床綜合征[2]，其中膽固醇、甘油三酯及血糖增加了相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。血脂異常是代謝綜合征的重要組成部分，會(huì)引起氧化應(yīng)激、胰島素抵抗及激活炎性通路等，從而發(fā)揮致癌作用。國(guó)內(nèi)外均有研究[4-6]報(bào)道,血脂異常與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，如乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、卵巢癌等。血漿中膽固醇作為血脂的重要組成部分，其與宮頸癌患者預(yù)后的相關(guān)性，需進(jìn)一步研究分析。本研究通過(guò)回顧分析277例宮頸癌患者治療前血清膽固醇水平，旨在探討血清膽固醇對(duì)宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2016年1月1日至2016年12月31日在我中心接受治療的277例宮頸癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前經(jīng)我院或其他三級(jí)甲等醫(yī)院組織病理學(xué)確診、我院病理會(huì)診確診的宮頸癌患者；(2)在我院接受治療前未接受過(guò)任何腫瘤相關(guān)治療；(3)患者在治療前1周內(nèi)采血，所需血液檢查資料完善；(4)早期患者接受根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù)。術(shù)后有高危因素者及中晚期患者接受以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療；放療主要包括兩部分：調(diào)強(qiáng)適型放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)全盆外照射，2Gy/f，共23～28次；腔內(nèi)后裝放療2～5次，5Gy/f?？偡暖焺┝?6～81Gy；(5)完善的隨訪資料；(6)無(wú)其他惡性腫瘤病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在我院治療前已在外院接受治療；(2)中途放棄治療者；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、器官功能障礙、急慢性重癥感染者。

1.2 病史及相關(guān)指標(biāo)采集 收集患者的年齡、腫瘤直徑、FIGO分期(2009)、組織病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床資料，治療前血清膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、血壓、身高、體重，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

1.3 隨訪 隨訪截止至2020年5月31日。全部治療結(jié)束后的1年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪1次;2年后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪包括門診隨訪及電話隨訪；內(nèi)容包括：婦科查體、宮頸細(xì)胞學(xué)及HPV檢測(cè)、盆腹腔多普勒超聲、胸部射線檢查及腫瘤標(biāo)記物，必要時(shí)行CT、MRI等檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS25.0軟件。用ROC曲線分析確定血清膽固醇的臨界值，以約登指數(shù)(Youden index)最大值(敏感度+特異度-1)確定最佳臨界值。計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存資料起點(diǎn)為首次治療時(shí)，終點(diǎn)為患者死亡[總生存時(shí)間(overall survival，OS)]或最后一次隨訪，或腫瘤復(fù)發(fā)[無(wú)瘤生存時(shí)間(disease freesurvival，DFS)]或最后一次隨訪。生存相關(guān)因素的分析采用Log-rank檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床病理特征 277例患者的中位年齡50歲(25～78歲)。截止隨訪時(shí)間：115例復(fù)發(fā)(41.5%)，88例死亡(31.8%)。FIGO分期(2009版):Ⅰ期69例(24.9%)，Ⅱ期114例(41.2%)，Ⅲ期84例(30.3%)，Ⅳ期10例(3.6%)。病理組織類型：鱗癌251例(90.6%)，腺癌16例(5.2%)，其他類型10例(3.6%)。腫瘤直徑:≤4cm 124例(44.8%)，>4cm 153例(55.2%)。影像學(xué)(CT、MRI或PET-CT)及術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者78例(28.2%)。BMI值(中國(guó)參考標(biāo)準(zhǔn))≥24kg/m2100例(46.1%)，<24kg/m2177例(63.9%)。高血壓(收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg)49例(17.7%)。膽固醇(5.14±0.37)mmol/L，甘油三酯(1.58±0.49)mmol/L，葡萄糖(6.12±0.20)mmol/L。

2.2 治療前血清膽固醇預(yù)測(cè)DFS及OS的ROC曲線分析 繪制ROC曲線,以約登指數(shù)確定血清膽固醇預(yù)測(cè)DFS的臨界值為4.875mmol/L,曲線下面積(AUC)為0.598(95%CI為0.530～0.665，P=0.006)，敏感度為55.7%，特異度為64.2%;預(yù)測(cè)OS的臨界值為4.605mmol/L，AUC為0.577(95%CI為0.506～0.648，P=0.043)，敏感度為68.2%，特異度為49.2%,見(jiàn)圖1。

圖1 血清膽固醇預(yù)測(cè)DFS及OS的ROC曲線

2.3 治療前血清膽固醇對(duì)預(yù)后的影響分析 膽固醇<4.875mmol/L與≥4.875mmol/L患者的DFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖2A)；膽固醇<4.605mmol/L與≥4.605mmol/L患者的OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)(圖2B)。

圖2 血清膽固醇對(duì)預(yù)后的影響分析

2.4 影響宮頸癌患者預(yù)后單因素及多因素分析 經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，單因素分析結(jié)果顯示，年齡、FIGO分期(2009)、病理類型、腫瘤直徑、高血壓、BMI、葡萄糖及血清甘油三酯對(duì)宮頸癌患者的DFS預(yù)后無(wú)明顯影響(P>0.05)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前血清膽固醇水平為宮頸癌患者DFS預(yù)后的影響因素(P<0.05)。多因素結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前血清膽固醇水平對(duì)宮頸癌患者DFS有影響(P<0.05)，且治療前血清膽固醇水平為DFS預(yù)后的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表1。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、病理類型、高血壓、BMI、葡萄糖及血清甘油三酯對(duì)宮頸癌患者的OS預(yù)后無(wú)明顯影響(P>0.05)；FIGO分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前血清膽固醇水平為宮頸癌患者OS預(yù)后的影響因素(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前血清膽固醇水平對(duì)宮頸癌患者OS有影響(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 單因素及多因素對(duì)DFS、OS分析

3 討 論

臨床上，宮頸癌FIGO分期、病理組織類型、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的主要因素，但這些因素有創(chuàng)且費(fèi)用較高，因此需要無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單且易獲取的指標(biāo)來(lái)幫助預(yù)測(cè)宮頸癌患者的預(yù)后，以制定更加合理的治療方案。近來(lái)，代謝異常與腫瘤相關(guān)性的研究頗多。代謝綜合征是多種代謝物異常聚集的病理狀態(tài)，肥胖和胰島素抵抗將代謝綜合征與癌癥聯(lián)系起來(lái)，原因可能是高膽固醇和高胰島素血癥可使機(jī)體免疫細(xì)胞功能失調(diào)。有學(xué)者提出，代謝綜合征與婦科惡性腫瘤存在相互促進(jìn)和影響的關(guān)系[7]。代謝綜合征最重要的初始環(huán)節(jié)是胰島素抵抗，胰島素抵抗對(duì)腫瘤細(xì)胞有促進(jìn)增殖和抑制凋亡的作用；而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的合成又促使胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor，IGF-1)刺激腫瘤的發(fā)生[7]。Kimura等[1]研究發(fā)現(xiàn)，高脂、高蔗糖、高膽固醇飲食的帶瘤小鼠體內(nèi)的VEGF、低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)和單核細(xì)胞趨化蛋白 (monocyte chemoattractant protein，MCP-1)表達(dá)水平增高，而血管生成因子的增加和抗血管生成因子的減少加速癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

血脂包括體內(nèi)血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白，其中血清總膽固醇、甘油三酯中任意一項(xiàng)升高即診斷為高脂血癥。Ulmer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥增加了宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇水平與宮頸癌的發(fā)病率呈正相關(guān)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，高水平的膽固醇可通過(guò)與平滑肌受體直接結(jié)合激活致癌Hedgehog信號(hào)通路而導(dǎo)致非典型細(xì)胞增殖，增加患癌風(fēng)險(xiǎn)[10]。脂質(zhì)筏中膽固醇的存在是調(diào)節(jié)支配各種癌癥特征的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的主要決定因素；腫瘤細(xì)胞對(duì)膽固醇表現(xiàn)出高度親和力，其固有的分裂及增殖特性依賴于膽固醇[11]。研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥與白細(xì)胞IL-8、MCP-1和IL-6呈正相關(guān)，表明高膽固醇水平可能引起炎癥相關(guān)的致癌[12]。目前患者的血清膽固醇水平與宮頸癌預(yù)后的相關(guān)性鮮有報(bào)道。但有學(xué)者提出，血清膽固醇可作為癌癥患者診斷和預(yù)后的一項(xiàng)輔助指標(biāo),其調(diào)控及信號(hào)分子的相互作用可能為抗腫瘤發(fā)生提供新的預(yù)后標(biāo)記和治療靶點(diǎn)[11]。

膽固醇是構(gòu)成細(xì)胞膜的重要成分之一，血清膽固醇升高導(dǎo)致細(xì)胞膜中富含膽固醇的脂筏增加，從而通過(guò)Akt信號(hào)加速前列腺癌細(xì)胞的存活[13]。膽固醇水平對(duì)不同癌癥的影響不同，可能是因血液中的膽固醇水平可能受不同的癌癥機(jī)制影響：一方面，腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中需要消耗大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，隨著病情的發(fā)展，膽固醇作為細(xì)胞重要的合成原料其水平會(huì)下降；另一方面，腫瘤患者存在高血脂傾向。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的血清膽固醇水平升高，且在治療早期使用降脂類藥物的癌癥患者可降低癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，表現(xiàn)出更長(zhǎng)的無(wú)病生存期和遠(yuǎn)距離無(wú)復(fù)發(fā)間隔[14-15]。本資料顯示，高膽固醇者無(wú)瘤生存時(shí)間及總生存時(shí)間均短于低膽固醇者。因此認(rèn)為，高血膽固醇可能與宮頸癌患者復(fù)發(fā)率和死亡率呈正相關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道，總死亡率與膽固醇水平兩端之間存在U型關(guān)系，血清總膽固醇與癌癥總死亡率中呈負(fù)相關(guān)，但在女性中無(wú)相關(guān)性，這可能與女性雌孕激素的分泌有關(guān)，值得進(jìn)一步探討[16]。目前有研究報(bào)道，總膽固醇可能是宮頸癌患者總生存期的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]，這與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，患者血清膽固醇越高，其復(fù)發(fā)率和死亡率越高，提示治療前血清膽固醇水平與宮頸癌患者預(yù)后不良有關(guān)。

綜上所述，血清膽固醇是影響宮頸癌患者進(jìn)展與生存的預(yù)后因素，可作為判斷宮頸癌預(yù)后的指標(biāo)，對(duì)早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者有重要意義，而且簡(jiǎn)便廉價(jià)。本研究ROC曲線下面積較低，敏感性及特異性不高，可能與本研究為單中心回顧性研究、納入樣本量較少、存在選擇偏倚，因此需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性的研究來(lái)驗(yàn)證其可靠性。