張令霖，連新福，李先濤

(1.南方科技大學(xué)醫(yī)院，廣東 深圳 518052；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 珠海 519015；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006 )

不安腿綜合征(Restless legs syndrome,RLS)，又稱為不寧腿綜合征，是一種主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下雙下肢難以形容的感覺異常和不適，有活動雙下肢的強烈愿望，致使患者不斷被迫敲打下肢以減輕痛苦，常在夜間或休息時加重并伴有睡眠障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，該病西方國家較亞洲國家多發(fā)，其患病率0.1%～11.5%[2]。不安腿綜合征的發(fā)病機制還不清楚，目前主要有血液循環(huán)障礙、內(nèi)源性阿片釋放、多巴胺能神經(jīng)元損害、鐵缺乏、遺傳等幾種假說。臨床上尚沒有特異的治療方法，西藥主要以口服左旋多巴、卡馬西平等改善癥狀、減少周期性肢動為主，但由于這些藥物普遍作用時間偏短，甚至部分患者在服藥后會出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用上有一定的局限性；而中醫(yī)中藥具有副作用小的特點，在治療本病上具有一定的優(yōu)勢。本文旨在對中藥復(fù)方治療不安腿綜合征的臨床療效隨機對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，以便為醫(yī)務(wù)工作者的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 全面檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(Wan Fang)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed等數(shù)據(jù)庫。檢索時間為從數(shù)據(jù)庫建庫至2018年4月30日。檢索：疾病限定詞為“不安腿綜合征”“不寧腿綜合征”“restless legs syndrome”等；干預(yù)措施限定詞為：“中藥”“中藥復(fù)方”“中醫(yī)中藥”“Chinese herbal compound”“Chinese herbal”等。疾病限定詞和干預(yù)措施限定詞組合檢索以確保檢索的準(zhǔn)確性和全面性。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象：符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組制定的《不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南》[3]診斷的患者；②干預(yù)措施：對照組為西藥治療，治療組為單純中藥復(fù)方治療或中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療；③研究類型：隨機對照試驗(RCT)；④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率[總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%]、嚴(yán)重程度量表評分(IRLS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)及不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)研究、文獻(xiàn)綜述、病案、經(jīng)驗總結(jié)或理論探討等非臨床隨機對照研究。②試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)；③結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整或描述不詳?shù)奈墨I(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(僅取1篇)。

1.2 資料提取和質(zhì)量評價 由兩名研究者單獨對納入文獻(xiàn)進(jìn)行基本信息提取、方法學(xué)質(zhì)量評價。提取信息包括：文獻(xiàn)作者及發(fā)表時間、研究對象的一般情況、基線情況和疾病狀況、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、隨訪及失訪情況等。應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)條目和工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏及盲法的實施、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、有無選擇性報告及其他偏倚等。若有分歧可相互討論或請教相關(guān)專家決定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)作為效應(yīng)量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)量，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗異質(zhì)性，若P≥0.10，I2≤50%時，可判定文獻(xiàn)之間具有統(tǒng)計學(xué)和臨床同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.10，I2>50%時，則認(rèn)為文獻(xiàn)之間具有異質(zhì)性，可進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，如果各研究之間臨床具有同質(zhì)性而統(tǒng)計學(xué)具有異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時，通過繪制漏斗圖檢測潛在的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果 共獲得183篇文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要排除非臨床研究文獻(xiàn)59篇；進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入文獻(xiàn)31篇(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)一般情況 納入的31篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共涉及2301例患者，其中治療組1181例，對照組1120例[4-34]。所有文獻(xiàn)均說明了采用隨機方法分組，有3項研究[19,32-33]介紹了采用隨機數(shù)字表法分組；所有文獻(xiàn)均未說明是否實施分配隱藏，2項研究[8,21]陳述采用雙盲法，2項研究[26,31]明確報道了病例失訪或退出情況；所有文獻(xiàn)均報告了完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，納入文獻(xiàn)基本情況，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

2.3.1.1 中藥復(fù)方與西藥比較：14項研究[4-17]比較了中藥復(fù)方與西藥治療RLS的臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗χ2=15.88，df=13(P=0.26)，I2=18%，研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。合并效應(yīng)值OR=4.53，95%CI(3.02～6.81)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明中藥復(fù)方治療不安腿綜合征療效高于西藥治療(圖2)。漏斗圖結(jié)果顯示：圖形分布對稱性較差，可能存在一定的發(fā)表性偏倚(圖3)。

圖2 臨床總有效率(中藥復(fù)方)

圖3 有效率漏斗圖(中藥復(fù)方)

2.3.1.2 中藥復(fù)方聯(lián)合西藥與西藥比較：12項研究[20-31]比較了中藥復(fù)方聯(lián)合西藥與西藥治療RLS的臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗χ2=10.46，df=11(P=0.49)，I2=0%，研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。合并效應(yīng)值OR=4.96，95%CI(3.13～7.87)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療不安腿綜合征療效高于西藥治療。漏斗圖結(jié)果顯示：圖形分布對稱性較差，可能存在一定的發(fā)表性偏倚(圖4、5)。

圖4 有效率漏斗圖(中藥復(fù)方聯(lián)合西藥)

圖5 臨床有效率(中藥復(fù)方聯(lián)合西藥)

2.3.2 IRLS評分

2.3.2.1 單純中藥復(fù)方與西藥：有2項研究[18-19]報道了中藥復(fù)方治療RLS的IRLS評分改善情況，因研究過少，未進(jìn)行合并分析。兩項單獨研究結(jié)果均顯示：經(jīng)治療后，中藥復(fù)方組IRLS評分明顯低于西藥組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2.2 中藥復(fù)方聯(lián)合西藥與西藥：3項研究[32-34]報道了中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療RLS的IRLS評分改善情況，異質(zhì)性檢驗χ2=414.13，df=2(P<0.00001)，I2=100%，研究之間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，加權(quán)均數(shù)差WMD為-3.00，95%CI(-8.22～2.23)，P=0.26，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (圖6)。

圖6 IRLS評分(中藥復(fù)方聯(lián)合西藥)

2.3.3 PSQI評分：單純中藥復(fù)方治療RLS的所有文獻(xiàn)均未報道PSQI評分；中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療RLS研究中有3項研究[32-34]報道了PSQI評分，異質(zhì)性檢驗χ2=142.80，df=2(P<0.00001)，I2=99%，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，加權(quán)均數(shù)差WMD為-3.84，95%CI(-7.68～-0.01)，P=0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖7)。

圖7 PSQL評分(中藥復(fù)方聯(lián)合西藥)

2.4 安全性評價 在單純中藥復(fù)方與西藥比較研究中有2項研究[15,19]報道了不良反應(yīng)情況，2項研究中治療組均未出現(xiàn)了不良反應(yīng),其中1項研究[19]對照組1例出現(xiàn)惡心嘔吐，1項研究[15]對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)不明；在中藥復(fù)方聯(lián)合西藥與西藥比較研究中有7項研究[22,24,26,28,32-34]報道了不良反應(yīng)情況，包括：2項研究[22,24]未出現(xiàn)不良反應(yīng)，5項研究[26,28,32-34]出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中1項[28]研究未明確描述各組發(fā)生例數(shù)。對出現(xiàn)不良反應(yīng)且各組別例數(shù)明確的其余4項研究[26,32-34]進(jìn)行合并分析，異質(zhì)性檢驗：χ2=10.91，df=3(P=0.01)，I2=73%，各研究之間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計。合并效應(yīng)值OR=0.38，95%CI(0.10～1.51)，整體效果檢驗Z=1.37(P=0.17)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖8)。

圖8 不良反應(yīng)(中藥復(fù)方聯(lián)合西藥)

3 討 論

不安腿綜合征當(dāng)屬于祖國醫(yī)學(xué)上“痹癥”“腿風(fēng)”的范疇。明·薛己《內(nèi)科摘要》中“夜間少寐，足內(nèi)酸熱。若酸久不寐，腿內(nèi)亦然，且兼腿內(nèi)筋似有抽縮意，致二腿左右頻移，輾轉(zhuǎn)不寧，必至倦極方寐”及《金匱要略》中“夫尊榮人，骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時動搖，加被微風(fēng)，遂得之”的描述與該病相類似。該病的發(fā)生與肝、脾、腎功能不足，氣血虧虛密切相關(guān)，中醫(yī)治療上主要以益氣養(yǎng)血，培補肝腎，舒筋活絡(luò)為主。

本研究共納入31項研究。Meta分析結(jié)果表明：中藥復(fù)方治療不安腿綜合征與西藥治療比較有更好的臨床療效[OR=4.53，95%CI(3.02～6.81)，P<0.00001]；在西藥治療的基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方可提高不安腿綜合征的治療有效率[OR=4.96，95%CI(3.13～7.87)，P<0.00001]；但在IRLS及PSQI評分上，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療與西藥治療相比均沒有顯著性差異[WMD=-3.00，95%CI(-8.22,2.23)，P=0.26；WMD=-3.84，95%CI(-7.68～-0.01)，P=0.05]；以及在西藥治療的基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方，未能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

值得注意的是，所納入文獻(xiàn)研究設(shè)計方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，論證強度較弱。雖然所有研究均說明了使用隨機方法分組，但大部分未具體描述隨機序列的產(chǎn)生方法；所有研究均未說明是否實施分配隱藏；大部分研究均未脫落及失訪情況以及進(jìn)行無意向性分析等問題；漏斗圖圖形分布不對稱，說明存在著一定的發(fā)表性偏倚；大部分研究未報到不良反應(yīng)情況，說明部分研究者對藥物研究的安全性未予足夠的重視；以上問題均可能使評價結(jié)果產(chǎn)生偏差。

綜上所述，根據(jù)當(dāng)前的臨床證據(jù)，中藥復(fù)方治療不安腿綜合征具有較好的臨床療效。但由于納入研究方法學(xué)設(shè)計上有所缺陷，以及受某些偏倚因素的影響，結(jié)果的可靠性還需要作進(jìn)一步驗證，所以將來應(yīng)該設(shè)計更多高質(zhì)量的隨機對照試驗作為循證依據(jù)。