張少平，張愛(ài)啟，李培申，漆定超，劉東玲

（1.滄州那瑞化學(xué)科技有限公司，河北滄州 061108；2.滄州市高級(jí)醫(yī)藥中間體技術(shù)創(chuàng)新中心，河北滄州 061108；3.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北滄州 061108）

Ⅱ型糖尿病是一種迅速發(fā)展的代謝性疾病，全球范圍內(nèi)有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人深受其害，其特點(diǎn)是空腹血糖升高，胰島素抵抗，肝葡萄糖生成異常升高以及葡萄糖刺激的胰島素分泌減少。此外，長(zhǎng)期缺乏血糖控制會(huì)增加微血管和大血管出血，從而導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。

目前的治療策略包括降低胰島素抵抗，用外源注射胰島素進(jìn)行補(bǔ)給，增加體內(nèi)的胰島素含量，幫助身體維持正常的胰島素值，減少肝葡萄糖輸出并限制葡萄糖吸收。其中，廣泛使用的胰島素分泌型膠囊例如格列萘類(lèi)（如瑞格列奈）需要每餐服用，以都避免發(fā)生低血糖癥。因此，糖尿病人一般每天口服降糖藥，才不引起低血糖癥。

特力利汀（Teneligliptin），3-[（2S，4S）-4-[4-（3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲?；鵠噻唑烷。Teneligliptin 由三菱田邊制藥株式會(huì)社（日本大阪）合成的，商品名為T(mén)enelia。

1 特力利汀概述

1.1 特力利汀結(jié)構(gòu)

特力利汀是一種基于脯氨酰噻唑烷的DPP-4抑制劑，其特征是具有連續(xù)的五個(gè)特殊剛性環(huán)的“J”形結(jié)構(gòu)（圖1），基于與DPP-4亞位結(jié)合的相互作用。與希特利汀一樣，特力利汀是3類(lèi)DPP-4抑制劑，可與DPP-4上的S1，S2和S2亞位點(diǎn)結(jié)合，雖然希特利汀和特力利汀以相同的方式與亞位點(diǎn)結(jié)合，但是特力利汀的活性比希特利汀高五倍，可能是由效力差異導(dǎo)致的。其有三點(diǎn)原因：

由五環(huán)形成的特力利汀獨(dú)特剛性的“ J 形”結(jié)構(gòu)與DPP-4結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致少部分熵?fù)p失；

圖1 特力利汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)

特力利汀對(duì)DPP-4的S2亞位點(diǎn)的親和力來(lái)自特力利汀的羰基和在S2亞位點(diǎn)的Asn710側(cè)鏈之間的氫鍵形成特力利汀通過(guò)“錨定域”介導(dǎo)的強(qiáng)疏水相互作用與DPP-4的S2亞位結(jié)合。

1.2 特力利汀合成路線分析

（2S）-4-氧代-2-（3-噻唑烷基羰基）-1-吡咯烷羧酸叔丁酯（1）與 1-（3-甲基-1-苯基-5-吡唑基）哌嗪（7）是合成特力利汀的主要物質(zhì)，還原胺化后，經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)得到Teneligliptin。影響其質(zhì)量的主要因素是中間體（2S）-4-氧代-2-（3-噻唑烷基羰基）-1-吡咯烷羧酸叔丁酯（1），對(duì)其合成進(jìn)行控制，可以實(shí)現(xiàn)Teneligliptin 的質(zhì)量控制。

查閱文獻(xiàn)可知，合成中間體1-（3-甲基-1-苯基-5-吡唑基）哌嗪7有四種路線，路線有用惡臭氣味的五硫化二磷，對(duì)環(huán)境污染較為嚴(yán)重；還有涉及維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)，但是反應(yīng)收率較低，原料也沒(méi)有完全參與反應(yīng)；反應(yīng)路線中的雙（2-氯乙基）胺試劑，也會(huì)對(duì)水質(zhì)造成影響，所以采用較為溫和的N-Boc 哌嗪和雙乙烯酮為原料的反應(yīng)路線。

中間體1的合成分為化學(xué)法和生物發(fā)酵法，化學(xué)法對(duì)環(huán)境的會(huì)造成一定的破壞，大規(guī)模的化學(xué)工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的傷害會(huì)更加嚴(yán)重；生物發(fā)酵法將會(huì)受到環(huán)境的制約，導(dǎo)致產(chǎn)品的純度不高，工業(yè)化產(chǎn)量下降，經(jīng)查閱文獻(xiàn)得知一種新型的設(shè)計(jì)路線。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)合成路線

化合物1合成路線是以2 為原料，經(jīng)氨基的保護(hù)，羥基氧化，得到4；5 為原料制備 6，最后 4 與 6 縮合得到特力利汀關(guān)鍵中間1。

3的合成：1HNMR，δ：11.0（br，1H，COOH），4.46～4.36（m，1H，CH）4.16～4.09，3.71～3.49（m，3H，NCH2，CH2CH），2.32～2.29（m，1H），2.11～2.05（m，1H），1.26，1.48（s，9H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）。δ：174.31，156.64，69.66，57.84，54.65，39.07，37.40，28.36。

4 的合成：1HNMR，δ：12.98（s，1H），4.53（dd，J=14，6Hz，1H），3.92～3.74（m，1H），3.67（dd，J=18，6Hz，1H），3.12（dt，J=22，11Hz，1H），2.60～2.39（m，1H），1.41，1.39（2×s，9H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）。δ：209.07，173.74，155.07，80.84，57.14，53.39，41.73，28.44。

6 的合成：1HNMR，δ：3.96～3.76（m，2H），2.87（dq，J=8.7，6.1Hz，2H），2.63～2.46（m，2H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）。δ：55.21，52.59，33.76。

1 的合成：1HNMR，δ：4.94（dd，J=9.3，2.8Hz，1H），4.15（tt，J=11.8，3.7Hz，1H），4.02（d，J=18.3Hz，2H），3.80（d，J=18.4Hz，2H），3.71（dd，J=7.6，3.8Hz，1H），2.75（dd，J=18.9，9.0Hz，2H），2.65～2.44（m，2H），1.48（s，9H）；13CNMR（101MHz，CDCl3），δ：207.95，170.71，155.23，81.73，55.09，53.47，33.87，31.68，29.44，28.31，28.25。

3 結(jié)果和討論

根據(jù)參考文獻(xiàn)對(duì)3、4、6進(jìn)行處理，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行改良，可控制關(guān)鍵體1的質(zhì)量。

對(duì)3進(jìn)行后處理，N-Boc-反式-4-羥基-L-脯氨酸為無(wú)色油狀液體，將其進(jìn)行重結(jié)晶處理，可以避免長(zhǎng)時(shí)間放置在瓶中而發(fā)生凝固現(xiàn)象，便于下次使用。

對(duì)4進(jìn)行合成氧化時(shí)，實(shí)驗(yàn)了不同的氧化體系：TEMPO/NaClO/乙酸異丙酯/KBr/NaHCO3氧化體系；TEMPO/TCCA/乙酸異丙酯氧化體系；TEMPO/NaClO/二氯甲烷的氧化體系，并對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化改良。在TLC 監(jiān)控顯示中，TEMPO/NaClO/乙酸異丙酯/KBr/NaHCO3氧化體系沒(méi)有產(chǎn)生底物反應(yīng)，未能進(jìn)行氧化；TEMPO/TCCA/乙酸異丙酯氧化體系，底物氧化反應(yīng)完全。在反應(yīng)中，TCCA 要分批多次緩慢加入，如果加入過(guò)快將會(huì)發(fā)生沖料的危險(xiǎn)反應(yīng)。減壓濃縮蒸發(fā)除溶劑過(guò)程中4將會(huì)出現(xiàn)變黑的情況，是因?yàn)樵谥苽?3 時(shí)發(fā)生嚴(yán)重酸化。調(diào)研的文獻(xiàn)中是0～5℃下進(jìn)行反應(yīng)，pH=2，產(chǎn)物 3 在 TCCA 氧化時(shí)很容易變黑，在反復(fù)實(shí)驗(yàn)后證實(shí)，調(diào)節(jié)pH 為4～5 時(shí)，氧化后變黑的情況不再出現(xiàn)，從而提高了產(chǎn)物的質(zhì)量；另一個(gè)原因是在氧化反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物中還有剩余的 氧化劑和催化劑，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)后，可以得知減壓干燥溫度較高，長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)，在高溫下進(jìn)行干燥氧化產(chǎn)物將會(huì)使其變黑，只要控制產(chǎn)物的反應(yīng)溫度在50℃以下，發(fā)生變黑的現(xiàn)象減少。另外此種方法產(chǎn)生的有機(jī)廢物較多，產(chǎn)物4有著強(qiáng)烈并無(wú)法除去的“氯氣味道”，對(duì)其產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響，使反應(yīng)的收率下降。

TEMPO/NaClO/二氯甲烷的氧化體系，TLC 監(jiān)控顯示底物完全氧化。反應(yīng)中需要將溫度控制在10℃以下。實(shí)驗(yàn)后證明內(nèi)部溫度大于10℃時(shí)，對(duì)其滴加NaClO 也未能完全氧化。添加過(guò)量的NaClO 也不能完全反應(yīng)底物，其可能的影響因素是較高的溫度會(huì)使催化劑TEMPO 分解并失活，反應(yīng)也不能完全進(jìn)行。反應(yīng)完成后，由于酸化過(guò)濾得到的產(chǎn)物4，在二氯甲烷中具有一定的溶解度，過(guò)濾速度造成反應(yīng)產(chǎn)率的干擾作用較大，導(dǎo)致產(chǎn)率為75%～90%。

針對(duì)以上的現(xiàn)象，選用TEMPO/NaClO/二氯甲烷的氧化體系為最佳氧化體系。

4的合成與反應(yīng)時(shí)間有關(guān)，延長(zhǎng)體系的反應(yīng)時(shí)間，可以觀察到生成物由淡黃色變成棕色再變?yōu)樯钭厣?，生成量?huì)大大下降，影響收率。

通過(guò)查找文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)嘗試合成噻唑而非合成6，對(duì)其進(jìn)行GC 檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，雜質(zhì)產(chǎn)生較多，對(duì)噻唑烷的含量造成影響，收率為23.0%。但直接制備產(chǎn)物6，其收率可達(dá)92.5%，所以簡(jiǎn)化操作，進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。

三乙胺的用量對(duì)1的反應(yīng)結(jié)果也有很大的影響，僅改變?nèi)野返挠昧?，可以增加產(chǎn)物的收率。

4 結(jié)束語(yǔ)

以L-羥基脯氨酸（2）為原料，對(duì)氨基采取保護(hù)后，氧化羥基得到4。對(duì)共振氧化法進(jìn)行探究，確定合適的氧化方法，兩步反應(yīng)的產(chǎn)率為88.2%；當(dāng)化合物6以合成鹽酸鹽的形式反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率為92.5%，利于存儲(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了后續(xù)縮合反應(yīng)產(chǎn)率的提高。最后，在縮合反應(yīng)結(jié)束后，得到關(guān)鍵中間體（S）-4-氧代-2-（噻唑烷-3-羰基）吡咯烷-1-羧酸叔丁基（1），總產(chǎn)率為73.8%。該制備方法操作簡(jiǎn)單，便于后處理操作，產(chǎn)率高，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。