王雪迪,江鋒,于艷卉,代倩蘭,鹿振輝,楊先照
(1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院消化科,北京 100700;2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院肺病科,上海 200032;3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院感染科,北京 100700)
新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎,COVID-19)爆發(fā)以來,在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[1]基礎上,各地結合具體情況制定了相應的中醫(yī)診療方案。許多國醫(yī)大師、院士、知名中醫(yī)專家通過公開渠道也發(fā)表了諸多見解。與此同時,關于COVID-19中醫(yī)藥預防方案的用藥規(guī)律研究亦有快速發(fā)表[2-4],但都沒有依據用藥途徑進行分類,而且在論文發(fā)表之后又有許多新的防治方案發(fā)布。鑒于此,筆者通過對中醫(yī)藥預防方案進行全面匯總,將其分為內服、外用兩大類,并基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析其組方用藥規(guī)律,從而為COVID-19的預防用藥提供參考。
1.1 方劑來源 檢索2020年8月1日(含)前中文數據庫(中國知網、萬方數據庫、維普數據庫),國家及各省、自治區(qū)和直轄市衛(wèi)生健康委員會(簡稱衛(wèi)健委),國家中醫(yī)藥管理局(簡稱中管局)官方網站及公眾號的相關信息,并通過網絡搜索引擎進行補充,納入國家及各省、自治區(qū)和直轄市衛(wèi)健委、中管局的COVID-19相關診療方案及國醫(yī)大師、院士、知名中醫(yī)專家等通過公開渠道發(fā)表的預防方,要求方劑藥物組成完整。對于重復的方劑,僅納入1次;同一單位發(fā)布的方案如有多個版本,取其最新版本。最終納入133個內服方劑,36個外用方劑。
1.2 資料提取 制定資料提取表,由兩位研究者分別按照納入排除標準獨立進行資料提取,然后進行交叉核對,在篩選和資料提取過程中遇到分歧且兩人討論無法解決時,提請具有中醫(yī)專業(yè)高級職稱的第3個人共同決策。資料提取內容包括基本信息(處方來源、發(fā)布時間、發(fā)布單位)、方劑名稱、藥物組成、用法、適用人群等。
1.3 數據錄入 根據《中華人民共和國藥典》(2015年版)對文獻中出現的同藥異名的中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范化處理,采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)軟件中的“方劑管理”模塊,建立方劑數據庫。為保證錄入數據的準確性,由1人負責錄入信息,再由兩人對原始文獻數據及錄入數據進行檢查核對。
1.4 數據分析 采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)“數據分析”模塊中的“方劑分析”,選擇“組方分析”,將錄入方劑分成內服和外用兩類,分別進行藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、藥物核心組合分析及新方分析。
2.1 藥物頻次 對納入的133個內服方劑進行匯總,共得到141味藥物。設置支持度個數26,置信度0.6,按照從高到低的頻次排序,篩選出頻次16次及16次以上的藥物,共18種,以清熱解毒化濕及健脾益氣類藥物為主。具體藥物及分類見表1。
表1 內服預防COVID-19的方劑藥物頻數分析Tab.1 Frequency analysis of drugs in the prevention of COVID-19 internal prescriptions
對納入的36個外用方劑進行匯總,共得到51味藥物。設置支持度個數7,置信度0.6,按照從高到低的頻次排序,篩選出頻次10次及10次以上的藥物,共6種,以化濕類藥物為主。具體藥物及分類見表2。
表2 外用預防COVID-19的方劑藥物頻數分析Tab.2 Frequency analysis of drugs in the prevention of COVID-19 external prescriptions
2.2 藥物歸經 對內服方劑所用的141味中藥進行歸經分析,并按使用頻次進行排序,顯示主要歸肺、脾兩經,其次是胃、心、肝經。具體分布見表3。
表3 內服預防COVID-19的方劑藥物歸經統(tǒng)計Tab.3 Statistics of channel tropism of drugs in the prevention of COVID-19 internal prescriptions
對外用方劑所用的51味中藥進行歸經分析,并按使用頻次進行排序,顯示主要歸脾、胃兩經,其次是肺、肝、腎經,具體分布見表4。
表4 外用預防COVID-19的方劑藥物歸經統(tǒng)計Tab.4 Statistics of channel tropism of drugs in the prevention of COVID-19 external prescriptions
2.3 藥物性味 對預防COVID-19內服方劑的141味中藥進行四氣、五味頻次統(tǒng)計。結果顯示:藥物使用頻次為:溫性藥(478次)、寒性藥(329次)、平性藥(192次)、涼性藥(47次)、熱性藥(7次),藥物五味使用頻次為:甘味(578次)、苦味(444次)、辛味(438次)、酸味(30次)、咸味(10次)、澀味(6次)。
對預防COVID-19外用方劑的51味中藥進行四氣、五味頻次統(tǒng)計。結果顯示:藥物使用頻次為:溫性藥(136次)、寒性藥(20次)、平性藥(12次)、熱性藥(9次)、涼性藥(6次)。藥物五味使用頻次為:辛味(167次)、苦味(84次)、甘味(22次)、酸味(1次)。
2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 對內服方劑進行組方規(guī)律分析,在“方劑分析”模塊中,使用“組方規(guī)律”分析,設定支持度個數為26,置信度為0.6。結果顯示,共有15個常用藥對,包含6味中藥,其中出現頻次最高的為黃芪-防風,頻次為39次。見表5、圖1。
表5 內服預防COVID-19的方劑常用藥物組合分析Tab.5 Analysis of commonly-used drugs combinations in the prevention of COVID-19 internal prescriptions
圖1 內服預防COVID-19的方劑中核心藥物關聯(lián)規(guī)則的網絡展示Fig.1 Network presentation of core drugs association rules in the prevention of COVID-19 internal prescriptions
對外用方劑進行組方規(guī)律分析,在系統(tǒng)的“方劑分析”模塊中,使用“組方規(guī)律”分析,設定支持度個數為7,置信度為0.6。結果顯示,共有17個常用藥對,包含6味中藥,其中出現頻次最高的為艾葉-蒼術,頻次為19次,見表6、圖2。
表6 外用預防COVID-19的方劑常用藥物組合分析Tab.6 Analysis of commonly-used drugs combinations in the prevention of COVID-19 external prescriptions 次
圖2 外用預防COVID-19的方劑中核心藥物關聯(lián)規(guī)則的網絡展示Fig.2 Network presentation of core drugs association rules in the prevention of COVID-19 external prescriptions
2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合 對內服方劑進行新方分析,在“方劑分析”模塊中,使用復雜系統(tǒng)熵聚類進行核心組合分析,設置相關度為8,懲罰度為2,演化得到核心方藥組合,共18組。見表7。對外用方劑進行新方分析,在“方劑分析”模塊中,使用復雜系統(tǒng)熵聚類進行核心組合分析,設置相關度為8,懲罰度為2,演化得到核心方藥組合,共8組。見表8。
表7 內服預防COVID-19的方劑核心組合分析Tab.7 Analysis of core combinations in the prevention of COVID-19 internal prescriptions
表8 外用預防COVID-19的方劑核心組合分析Tab.8 Analysis of core combinations in the prevention of COVID-19 external prescriptions
2.6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新方分析 在核心組合提取的基礎上,挖掘出潛在COVID-19預防期內服新處方9個。結果見表9、圖3。在核心組合提取的基礎上,挖掘出潛在COVID-19預防期外用新處方4個。結果見表10、圖4。
表9 內服預防COVID-19的潛在新方分析Tab.9 Analysis of potential new formulas in the prevention of COVID-19 internal prescriptions
圖3 內服預防COVID-19的新處方藥物關聯(lián)網絡展示Fig.3 Network presentation of new formulas in the prevention of COVID-19 internal prescriptions
表10 外用預防COVID-19的潛在新方分析Tab.10 Analysis of potential new formulas in the prevention of COVID-19 external prescriptions
圖4 外用預防COVID-19的新處方藥物關聯(lián)網絡展示Fig.4 Network presentation of new formulas in the prevention of COVID-19 external prescriptions
COVID-19疫情是新中國成立以來傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件,被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為國際關注的公共衛(wèi)生緊急事件(PHEIC)。中醫(yī)藥在本次疫情防控中做到早期介入、全程參與,尤其是在預防方面,以隔離為主,通過中醫(yī)藥調節(jié)機體狀態(tài),提高免疫力,抵御病毒,發(fā)揮了主導作用[5]。
COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇,病因為感受“疫戾”之氣[1]。王永炎院士等根據武漢2019年下半年的氣候特點及本次COVID-19的癥狀表現,認為屬于中醫(yī)“寒疫”范疇,病位主要在肺,其次在表衛(wèi)、脾胃,主要病機是疫毒濕寒與伏燥搏結,壅塞肺胸,損傷正氣,導致氣機痹阻,升降失常,元氣虛衰[6]。仝小林院士等[7]認為此病當屬“寒濕疫”,為感受寒濕疫毒而發(fā)病,病性屬陰病,治法上針對寒和濕。王玉光等[8]認為此病當屬“濕毒疫”,病位在肺脾,基本病機特點為“濕、毒、瘀、閉”。
目前已有不少關于COVID-19預防方的用藥分析,顯示預防方案多用黃芪、玉屏風散等中藥和方劑補“正氣”,并體現因人、因時、因地制宜的原則[3]。對于易感人群以及無癥狀的潛伏期患者,預防以補氣固表為主。多項研究表明[9-12],COVID-19預防方中使用頻次最高的藥物是黃芪,核心藥物組合包括“黃芪-白術-防風”“桔梗-甘草”“金銀花-連翹”等,核心組方以玉屏風散為主。但這些研究都沒有依據預防方案的用藥途徑進行分類,會在一定程度上影響到現有研究結果的準確性。有鑒于此,筆者在前期研究基礎上,對中醫(yī)藥預防方案進行全面匯總,根據用法將其分為內服、外用兩大類,并基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析其組方用藥規(guī)律。
本研究共納入內服方劑133個,含中藥141味,使用頻次最高的藥物是甘草,其次為黃芪、金銀花、白術、藿香、防風、連翹、桔梗、蒼術等;出現頻次30次以上的藥對分別為黃芪-防風、白術-防風、黃芪-白術、金銀花-甘草、黃芪-甘草、黃芪-白術-防風、甘草-防風、白術-甘草、金銀花-黃芪。納入外用方劑36個,含中藥51味,使用頻次最高的是蒼術,其次為艾葉、藿香、白芷、石菖蒲、佩蘭等;出現頻次最高的藥對為艾葉-蒼術,其次為艾葉-藿香、藿香-蒼術等。從藥性歸經來看,內服和外用方劑均以溫性藥物使用最多,主要歸肺、脾、胃經。
從內服方劑的藥物組成來看,多為玉屏風散和銀翹散的主要藥物。玉屏風散為扶正固本之經典名方,藥簡效宏,可益氣固表,可增強衛(wèi)表抵抗病邪的能力?,F代藥理研究表明,玉屏風散可通過多種作用機制發(fā)揮免疫調節(jié)、抗炎、抑菌、穩(wěn)定微生態(tài)環(huán)境及抗腫瘤等功效,對呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多種領域的疾病均有防治作用[13]。銀翹散出自清代吳鞠通《溫病條辨》,具有辛涼透表、清熱解毒的功效,金銀花、連翹等藥物可宣暢上焦熱邪,給邪以出路。藥理研究也證實,該方具有清熱止痛、消炎、預防過敏、抗細菌和病毒等作用[14]。
一般認為,COVID-19的病因病機與濕邪相關[15-17]。由于濕性黏滯,容易阻遏脾胃;濕為陰邪,容易損傷陽氣。因此,中醫(yī)藥預防COVID-19應兼顧扶正祛邪,以健脾益氣、解毒化濕為主,這也與本研究結果相吻合。
針對疫情防控中不斷出現的“吃藥預防論”,張伯禮院士強調,不鼓勵健康人群人人都吃藥預防[18]。外用藥物預防疫病歷史悠久,是中醫(yī)防疫的一大特色。本研究表明,外用預防COVID-19的方劑藥物組成以蒼術、艾葉、藿香最為常用。蒼術性辛、苦、溫,歸脾、胃、肝經,具有燥濕健脾、祛風散寒的功效,是中國古代防疫的重要藥材之一?,F代藥理研究證實,蒼術確有抗球菌、桿菌、真菌和病毒的作用[19]。艾草應用于中醫(yī)藥防疫的歷史十分悠久,除了傳統(tǒng)艾灸穴位以增強機體抵抗疫病能力外,艾葉熏蒸在防疫應用也十分廣泛[20]。體外實驗表明,艾灸中的揮發(fā)油及其他有效成分具有廣譜的抗細菌、抗真菌以及抑制病毒能力[21-23]。藿香氣味芳香,為芳香化濕之要藥,可宣暢中焦之氣,更能使?jié)裥暗没?,并具有免疫調節(jié)、抗病毒作用[24]。由于COVID-19可通過呼吸道飛沫、氣溶膠等途徑傳播[25],所以使用中藥熏蒸、香囊等外治法阻斷病毒傳播途徑的研究有一定的應用前景。
中藥配伍是中醫(yī)處方用藥的重要特點。本研究通過復雜系統(tǒng)熵聚類進行核心組合分析,演化得到核心方藥組合,包括內服方劑18組、外用方劑8組。在此基礎上,基于復雜熵聚類算法,運用無監(jiān)督的熵層次聚類演化挖掘出潛在COVID-19預防期內服新處方9個、外用新處方4個。從藥物組成來看,內服新方以解表祛風、清熱解毒、健脾祛濕、補腎滋陰藥物為主,外用新方以祛濕除穢、解毒活血藥物為主。以上演化出的內服及外用新處方,對于將來的臨床研究及新藥開發(fā)具有一定的參考價值,但其療效需要進一步驗證。
綜上所述,COVID-19中醫(yī)藥預防方案以健脾益氣、解毒化濕為主,內服與外用相結合。本研究不足之處在于,盡管各種來源的預防方很多,但大多數沒有進行大樣本的臨床驗證,缺乏確切的療效依據。如能通過規(guī)范化的臨床研究進一步評價其實際效果,并在一定程度上闡明其作用機制,將為COVID-19中醫(yī)藥預防方案的研究和推廣應用提供參考。