王雪迪，江鋒，于艷卉，代倩蘭，鹿振輝，楊先照

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院消化科，北京 100700；2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院肺病科，上海 200032；3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院感染科，北京 100700）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，COVID-19）爆發(fā)以來，在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》[1]基礎上，各地結合具體情況制定了相應的中醫(yī)診療方案。許多國醫(yī)大師、院士、知名中醫(yī)專家通過公開渠道也發(fā)表了諸多見解。與此同時，關于COVID-19中醫(yī)藥預防方案的用藥規(guī)律研究亦有快速發(fā)表[2-4]，但都沒有依據用藥途徑進行分類，而且在論文發(fā)表之后又有許多新的防治方案發(fā)布。鑒于此，筆者通過對中醫(yī)藥預防方案進行全面匯總，將其分為內服、外用兩大類，并基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析其組方用藥規(guī)律，從而為COVID-19的預防用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 方劑來源 檢索2020年8月1日（含）前中文數據庫（中國知網、萬方數據庫、維普數據庫），國家及各省、自治區(qū)和直轄市衛(wèi)生健康委員會（簡稱衛(wèi)健委），國家中醫(yī)藥管理局（簡稱中管局）官方網站及公眾號的相關信息，并通過網絡搜索引擎進行補充，納入國家及各省、自治區(qū)和直轄市衛(wèi)健委、中管局的COVID-19相關診療方案及國醫(yī)大師、院士、知名中醫(yī)專家等通過公開渠道發(fā)表的預防方，要求方劑藥物組成完整。對于重復的方劑，僅納入1次；同一單位發(fā)布的方案如有多個版本，取其最新版本。最終納入133個內服方劑，36個外用方劑。

1.2 資料提取 制定資料提取表，由兩位研究者分別按照納入排除標準獨立進行資料提取，然后進行交叉核對，在篩選和資料提取過程中遇到分歧且兩人討論無法解決時，提請具有中醫(yī)專業(yè)高級職稱的第3個人共同決策。資料提取內容包括基本信息（處方來源、發(fā)布時間、發(fā)布單位）、方劑名稱、藥物組成、用法、適用人群等。

1.3 數據錄入 根據《中華人民共和國藥典》（2015年版）對文獻中出現的同藥異名的中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范化處理，采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件中的“方劑管理”模塊，建立方劑數據庫。為保證錄入數據的準確性，由1人負責錄入信息，再由兩人對原始文獻數據及錄入數據進行檢查核對。

1.4 數據分析 采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）“數據分析”模塊中的“方劑分析”，選擇“組方分析”，將錄入方劑分成內服和外用兩類，分別進行藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、藥物核心組合分析及新方分析。

2 結果

2.1 藥物頻次 對納入的133個內服方劑進行匯總，共得到141味藥物。設置支持度個數26，置信度0.6，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次16次及16次以上的藥物，共18種，以清熱解毒化濕及健脾益氣類藥物為主。具體藥物及分類見表1。

表1 內服預防COVID-19的方劑藥物頻數分析Tab.1 Frequency analysis of drugs in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

對納入的36個外用方劑進行匯總，共得到51味藥物。設置支持度個數7，置信度0.6，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次10次及10次以上的藥物，共6種，以化濕類藥物為主。具體藥物及分類見表2。

表2 外用預防COVID-19的方劑藥物頻數分析Tab.2 Frequency analysis of drugs in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.2 藥物歸經 對內服方劑所用的141味中藥進行歸經分析，并按使用頻次進行排序，顯示主要歸肺、脾兩經，其次是胃、心、肝經。具體分布見表3。

表3 內服預防COVID-19的方劑藥物歸經統(tǒng)計Tab.3 Statistics of channel tropism of drugs in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

對外用方劑所用的51味中藥進行歸經分析，并按使用頻次進行排序，顯示主要歸脾、胃兩經，其次是肺、肝、腎經，具體分布見表4。

表4 外用預防COVID-19的方劑藥物歸經統(tǒng)計Tab.4 Statistics of channel tropism of drugs in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.3 藥物性味 對預防COVID-19內服方劑的141味中藥進行四氣、五味頻次統(tǒng)計。結果顯示：藥物使用頻次為：溫性藥（478次）、寒性藥（329次）、平性藥（192次）、涼性藥（47次）、熱性藥（7次），藥物五味使用頻次為：甘味（578次）、苦味（444次）、辛味（438次）、酸味（30次）、咸味（10次）、澀味（6次）。

對預防COVID-19外用方劑的51味中藥進行四氣、五味頻次統(tǒng)計。結果顯示：藥物使用頻次為：溫性藥（136次）、寒性藥（20次）、平性藥（12次）、熱性藥（9次）、涼性藥（6次）。藥物五味使用頻次為：辛味（167次）、苦味（84次）、甘味（22次）、酸味（1次）。

2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 對內服方劑進行組方規(guī)律分析，在“方劑分析”模塊中，使用“組方規(guī)律”分析，設定支持度個數為26，置信度為0.6。結果顯示，共有15個常用藥對，包含6味中藥，其中出現頻次最高的為黃芪-防風，頻次為39次。見表5、圖1。

表5 內服預防COVID-19的方劑常用藥物組合分析Tab.5 Analysis of commonly-used drugs combinations in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

圖1 內服預防COVID-19的方劑中核心藥物關聯(lián)規(guī)則的網絡展示Fig.1 Network presentation of core drugs association rules in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

對外用方劑進行組方規(guī)律分析，在系統(tǒng)的“方劑分析”模塊中，使用“組方規(guī)律”分析，設定支持度個數為7，置信度為0.6。結果顯示，共有17個常用藥對，包含6味中藥，其中出現頻次最高的為艾葉-蒼術，頻次為19次，見表6、圖2。

表6 外用預防COVID-19的方劑常用藥物組合分析Tab.6 Analysis of commonly-used drugs combinations in the prevention of COVID-19 external prescriptions 次

圖2 外用預防COVID-19的方劑中核心藥物關聯(lián)規(guī)則的網絡展示Fig.2 Network presentation of core drugs association rules in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合 對內服方劑進行新方分析，在“方劑分析”模塊中，使用復雜系統(tǒng)熵聚類進行核心組合分析，設置相關度為8，懲罰度為2，演化得到核心方藥組合，共18組。見表7。對外用方劑進行新方分析，在“方劑分析”模塊中，使用復雜系統(tǒng)熵聚類進行核心組合分析，設置相關度為8，懲罰度為2，演化得到核心方藥組合，共8組。見表8。

表7 內服預防COVID-19的方劑核心組合分析Tab.7 Analysis of core combinations in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

表8 外用預防COVID-19的方劑核心組合分析Tab.8 Analysis of core combinations in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新方分析 在核心組合提取的基礎上，挖掘出潛在COVID-19預防期內服新處方9個。結果見表9、圖3。在核心組合提取的基礎上，挖掘出潛在COVID-19預防期外用新處方4個。結果見表10、圖4。

表9 內服預防COVID-19的潛在新方分析Tab.9 Analysis of potential new formulas in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

圖3 內服預防COVID-19的新處方藥物關聯(lián)網絡展示Fig.3 Network presentation of new formulas in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

表10 外用預防COVID-19的潛在新方分析Tab.10 Analysis of potential new formulas in the prevention of COVID-19 external prescriptions

圖4 外用預防COVID-19的新處方藥物關聯(lián)網絡展示Fig.4 Network presentation of new formulas in the prevention of COVID-19 external prescriptions

3 討論

COVID-19疫情是新中國成立以來傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為國際關注的公共衛(wèi)生緊急事件（PHEIC）。中醫(yī)藥在本次疫情防控中做到早期介入、全程參與，尤其是在預防方面，以隔離為主，通過中醫(yī)藥調節(jié)機體狀態(tài)，提高免疫力，抵御病毒，發(fā)揮了主導作用[5]。

COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇，病因為感受“疫戾”之氣[1]。王永炎院士等根據武漢2019年下半年的氣候特點及本次COVID-19的癥狀表現，認為屬于中醫(yī)“寒疫”范疇，病位主要在肺，其次在表衛(wèi)、脾胃，主要病機是疫毒濕寒與伏燥搏結，壅塞肺胸，損傷正氣，導致氣機痹阻，升降失常，元氣虛衰[6]。仝小林院士等[7]認為此病當屬“寒濕疫”，為感受寒濕疫毒而發(fā)病，病性屬陰病，治法上針對寒和濕。王玉光等[8]認為此病當屬“濕毒疫”，病位在肺脾，基本病機特點為“濕、毒、瘀、閉”。

目前已有不少關于COVID-19預防方的用藥分析，顯示預防方案多用黃芪、玉屏風散等中藥和方劑補“正氣”，并體現因人、因時、因地制宜的原則[3]。對于易感人群以及無癥狀的潛伏期患者，預防以補氣固表為主。多項研究表明[9-12]，COVID-19預防方中使用頻次最高的藥物是黃芪，核心藥物組合包括“黃芪-白術-防風”“桔梗-甘草”“金銀花-連翹”等，核心組方以玉屏風散為主。但這些研究都沒有依據預防方案的用藥途徑進行分類，會在一定程度上影響到現有研究結果的準確性。有鑒于此，筆者在前期研究基礎上，對中醫(yī)藥預防方案進行全面匯總，根據用法將其分為內服、外用兩大類，并基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析其組方用藥規(guī)律。

本研究共納入內服方劑133個，含中藥141味，使用頻次最高的藥物是甘草，其次為黃芪、金銀花、白術、藿香、防風、連翹、桔梗、蒼術等；出現頻次30次以上的藥對分別為黃芪-防風、白術-防風、黃芪-白術、金銀花-甘草、黃芪-甘草、黃芪-白術-防風、甘草-防風、白術-甘草、金銀花-黃芪。納入外用方劑36個，含中藥51味，使用頻次最高的是蒼術，其次為艾葉、藿香、白芷、石菖蒲、佩蘭等；出現頻次最高的藥對為艾葉-蒼術，其次為艾葉-藿香、藿香-蒼術等。從藥性歸經來看，內服和外用方劑均以溫性藥物使用最多，主要歸肺、脾、胃經。

從內服方劑的藥物組成來看，多為玉屏風散和銀翹散的主要藥物。玉屏風散為扶正固本之經典名方，藥簡效宏，可益氣固表，可增強衛(wèi)表抵抗病邪的能力?，F代藥理研究表明，玉屏風散可通過多種作用機制發(fā)揮免疫調節(jié)、抗炎、抑菌、穩(wěn)定微生態(tài)環(huán)境及抗腫瘤等功效，對呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多種領域的疾病均有防治作用[13]。銀翹散出自清代吳鞠通《溫病條辨》，具有辛涼透表、清熱解毒的功效，金銀花、連翹等藥物可宣暢上焦熱邪，給邪以出路。藥理研究也證實，該方具有清熱止痛、消炎、預防過敏、抗細菌和病毒等作用[14]。

一般認為，COVID-19的病因病機與濕邪相關[15-17]。由于濕性黏滯，容易阻遏脾胃；濕為陰邪，容易損傷陽氣。因此，中醫(yī)藥預防COVID-19應兼顧扶正祛邪，以健脾益氣、解毒化濕為主，這也與本研究結果相吻合。

針對疫情防控中不斷出現的“吃藥預防論”，張伯禮院士強調，不鼓勵健康人群人人都吃藥預防[18]。外用藥物預防疫病歷史悠久，是中醫(yī)防疫的一大特色。本研究表明，外用預防COVID-19的方劑藥物組成以蒼術、艾葉、藿香最為常用。蒼術性辛、苦、溫，歸脾、胃、肝經，具有燥濕健脾、祛風散寒的功效，是中國古代防疫的重要藥材之一?，F代藥理研究證實，蒼術確有抗球菌、桿菌、真菌和病毒的作用[19]。艾草應用于中醫(yī)藥防疫的歷史十分悠久，除了傳統(tǒng)艾灸穴位以增強機體抵抗疫病能力外，艾葉熏蒸在防疫應用也十分廣泛[20]。體外實驗表明，艾灸中的揮發(fā)油及其他有效成分具有廣譜的抗細菌、抗真菌以及抑制病毒能力[21-23]。藿香氣味芳香，為芳香化濕之要藥，可宣暢中焦之氣，更能使?jié)裥暗没?，并具有免疫調節(jié)、抗病毒作用[24]。由于COVID-19可通過呼吸道飛沫、氣溶膠等途徑傳播[25]，所以使用中藥熏蒸、香囊等外治法阻斷病毒傳播途徑的研究有一定的應用前景。

中藥配伍是中醫(yī)處方用藥的重要特點。本研究通過復雜系統(tǒng)熵聚類進行核心組合分析，演化得到核心方藥組合，包括內服方劑18組、外用方劑8組。在此基礎上，基于復雜熵聚類算法，運用無監(jiān)督的熵層次聚類演化挖掘出潛在COVID-19預防期內服新處方9個、外用新處方4個。從藥物組成來看，內服新方以解表祛風、清熱解毒、健脾祛濕、補腎滋陰藥物為主，外用新方以祛濕除穢、解毒活血藥物為主。以上演化出的內服及外用新處方，對于將來的臨床研究及新藥開發(fā)具有一定的參考價值，但其療效需要進一步驗證。

綜上所述，COVID-19中醫(yī)藥預防方案以健脾益氣、解毒化濕為主，內服與外用相結合。本研究不足之處在于，盡管各種來源的預防方很多，但大多數沒有進行大樣本的臨床驗證，缺乏確切的療效依據。如能通過規(guī)范化的臨床研究進一步評價其實際效果，并在一定程度上闡明其作用機制，將為COVID-19中醫(yī)藥預防方案的研究和推廣應用提供參考。