王雪迪，江鋒，于艷卉，代倩蘭，鹿振輝，楊先照

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化科，北京 100700；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科，上海 200032；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院感染科，北京 100700）

新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎，COVID-19）爆發(fā)以來(lái)，在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》[1]基礎(chǔ)上，各地結(jié)合具體情況制定了相應(yīng)的中醫(yī)診療方案。許多國(guó)醫(yī)大師、院士、知名中醫(yī)專家通過(guò)公開渠道也發(fā)表了諸多見解。與此同時(shí)，關(guān)于COVID-19中醫(yī)藥預(yù)防方案的用藥規(guī)律研究亦有快速發(fā)表[2-4]，但都沒(méi)有依據(jù)用藥途徑進(jìn)行分類，而且在論文發(fā)表之后又有許多新的防治方案發(fā)布。鑒于此，筆者通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥預(yù)防方案進(jìn)行全面匯總，將其分為內(nèi)服、外用兩大類，并基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析其組方用藥規(guī)律，從而為COVID-19的預(yù)防用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 方劑來(lái)源 檢索2020年8月1日（含）前中文數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)），國(guó)家及各省、自治區(qū)和直轄市衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱衛(wèi)健委），國(guó)家中醫(yī)藥管理局（簡(jiǎn)稱中管局）官方網(wǎng)站及公眾號(hào)的相關(guān)信息，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)搜索引擎進(jìn)行補(bǔ)充，納入國(guó)家及各省、自治區(qū)和直轄市衛(wèi)健委、中管局的COVID-19相關(guān)診療方案及國(guó)醫(yī)大師、院士、知名中醫(yī)專家等通過(guò)公開渠道發(fā)表的預(yù)防方，要求方劑藥物組成完整。對(duì)于重復(fù)的方劑，僅納入1次；同一單位發(fā)布的方案如有多個(gè)版本，取其最新版本。最終納入133個(gè)內(nèi)服方劑，36個(gè)外用方劑。

1.2 資料提取 制定資料提取表，由兩位研究者分別按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取，然后進(jìn)行交叉核對(duì)，在篩選和資料提取過(guò)程中遇到分歧且兩人討論無(wú)法解決時(shí)，提請(qǐng)具有中醫(yī)專業(yè)高級(jí)職稱的第3個(gè)人共同決策。資料提取內(nèi)容包括基本信息（處方來(lái)源、發(fā)布時(shí)間、發(fā)布單位）、方劑名稱、藥物組成、用法、適用人群等。

1.3 數(shù)據(jù)錄入 根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的同藥異名的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件中的“方劑管理”模塊，建立方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。為保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由1人負(fù)責(zé)錄入信息，再由兩人對(duì)原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查核對(duì)。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”，選擇“組方分析”，將錄入方劑分成內(nèi)服和外用兩類，分別進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析、藥物核心組合分析及新方分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次 對(duì)納入的133個(gè)內(nèi)服方劑進(jìn)行匯總，共得到141味藥物。設(shè)置支持度個(gè)數(shù)26，置信度0.6，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次16次及16次以上的藥物，共18種，以清熱解毒化濕及健脾益氣類藥物為主。具體藥物及分類見表1。

表1 內(nèi)服預(yù)防COVID-19的方劑藥物頻數(shù)分析Tab.1 Frequency analysis of drugs in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

對(duì)納入的36個(gè)外用方劑進(jìn)行匯總，共得到51味藥物。設(shè)置支持度個(gè)數(shù)7，置信度0.6，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次10次及10次以上的藥物，共6種，以化濕類藥物為主。具體藥物及分類見表2。

表2 外用預(yù)防COVID-19的方劑藥物頻數(shù)分析Tab.2 Frequency analysis of drugs in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.2 藥物歸經(jīng) 對(duì)內(nèi)服方劑所用的141味中藥進(jìn)行歸經(jīng)分析，并按使用頻次進(jìn)行排序，顯示主要?dú)w肺、脾兩經(jīng)，其次是胃、心、肝經(jīng)。具體分布見表3。

表3 內(nèi)服預(yù)防COVID-19的方劑藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)Tab.3 Statistics of channel tropism of drugs in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

對(duì)外用方劑所用的51味中藥進(jìn)行歸經(jīng)分析，并按使用頻次進(jìn)行排序，顯示主要?dú)w脾、胃兩經(jīng)，其次是肺、肝、腎經(jīng)，具體分布見表4。

表4 外用預(yù)防COVID-19的方劑藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)Tab.4 Statistics of channel tropism of drugs in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.3 藥物性味 對(duì)預(yù)防COVID-19內(nèi)服方劑的141味中藥進(jìn)行四氣、五味頻次統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示：藥物使用頻次為：溫性藥（478次）、寒性藥（329次）、平性藥（192次）、涼性藥（47次）、熱性藥（7次），藥物五味使用頻次為：甘味（578次）、苦味（444次）、辛味（438次）、酸味（30次）、咸味（10次）、澀味（6次）。

對(duì)預(yù)防COVID-19外用方劑的51味中藥進(jìn)行四氣、五味頻次統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示：藥物使用頻次為：溫性藥（136次）、寒性藥（20次）、平性藥（12次）、熱性藥（9次）、涼性藥（6次）。藥物五味使用頻次為：辛味（167次）、苦味（84次）、甘味（22次）、酸味（1次）。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 對(duì)內(nèi)服方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，在“方劑分析”模塊中，使用“組方規(guī)律”分析，設(shè)定支持度個(gè)數(shù)為26，置信度為0.6。結(jié)果顯示，共有15個(gè)常用藥對(duì)，包含6味中藥，其中出現(xiàn)頻次最高的為黃芪-防風(fēng)，頻次為39次。見表5、圖1。

表5 內(nèi)服預(yù)防COVID-19的方劑常用藥物組合分析Tab.5 Analysis of commonly-used drugs combinations in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

圖1 內(nèi)服預(yù)防COVID-19的方劑中核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示Fig.1 Network presentation of core drugs association rules in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

對(duì)外用方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，在系統(tǒng)的“方劑分析”模塊中，使用“組方規(guī)律”分析，設(shè)定支持度個(gè)數(shù)為7，置信度為0.6。結(jié)果顯示，共有17個(gè)常用藥對(duì)，包含6味中藥，其中出現(xiàn)頻次最高的為艾葉-蒼術(shù)，頻次為19次，見表6、圖2。

表6 外用預(yù)防COVID-19的方劑常用藥物組合分析Tab.6 Analysis of commonly-used drugs combinations in the prevention of COVID-19 external prescriptions 次

圖2 外用預(yù)防COVID-19的方劑中核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示Fig.2 Network presentation of core drugs association rules in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合 對(duì)內(nèi)服方劑進(jìn)行新方分析，在“方劑分析”模塊中，使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類進(jìn)行核心組合分析，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，演化得到核心方藥組合，共18組。見表7。對(duì)外用方劑進(jìn)行新方分析，在“方劑分析”模塊中，使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類進(jìn)行核心組合分析，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，演化得到核心方藥組合，共8組。見表8。

表7 內(nèi)服預(yù)防COVID-19的方劑核心組合分析Tab.7 Analysis of core combinations in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

表8 外用預(yù)防COVID-19的方劑核心組合分析Tab.8 Analysis of core combinations in the prevention of COVID-19 external prescriptions

2.6 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，挖掘出潛在COVID-19預(yù)防期內(nèi)服新處方9個(gè)。結(jié)果見表9、圖3。在核心組合提取的基礎(chǔ)上，挖掘出潛在COVID-19預(yù)防期外用新處方4個(gè)。結(jié)果見表10、圖4。

表9 內(nèi)服預(yù)防COVID-19的潛在新方分析Tab.9 Analysis of potential new formulas in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

圖3 內(nèi)服預(yù)防COVID-19的新處方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示Fig.3 Network presentation of new formulas in the prevention of COVID-19 internal prescriptions

表10 外用預(yù)防COVID-19的潛在新方分析Tab.10 Analysis of potential new formulas in the prevention of COVID-19 external prescriptions

圖4 外用預(yù)防COVID-19的新處方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示Fig.4 Network presentation of new formulas in the prevention of COVID-19 external prescriptions

3 討論

COVID-19疫情是新中國(guó)成立以來(lái)傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為國(guó)際關(guān)注的公共衛(wèi)生緊急事件（PHEIC）。中醫(yī)藥在本次疫情防控中做到早期介入、全程參與，尤其是在預(yù)防方面，以隔離為主，通過(guò)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)機(jī)體狀態(tài)，提高免疫力，抵御病毒，發(fā)揮了主導(dǎo)作用[5]。

COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇，病因?yàn)楦惺堋耙哽濉敝畾鈁1]。王永炎院士等根據(jù)武漢2019年下半年的氣候特點(diǎn)及本次COVID-19的癥狀表現(xiàn)，認(rèn)為屬于中醫(yī)“寒疫”范疇，病位主要在肺，其次在表衛(wèi)、脾胃，主要病機(jī)是疫毒濕寒與伏燥搏結(jié)，壅塞肺胸，損傷正氣，導(dǎo)致氣機(jī)痹阻，升降失常，元?dú)馓撍6]。仝小林院士等[7]認(rèn)為此病當(dāng)屬“寒濕疫”，為感受寒濕疫毒而發(fā)病，病性屬陰病，治法上針對(duì)寒和濕。王玉光等[8]認(rèn)為此病當(dāng)屬“濕毒疫”，病位在肺脾，基本病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、瘀、閉”。

目前已有不少關(guān)于COVID-19預(yù)防方的用藥分析，顯示預(yù)防方案多用黃芪、玉屏風(fēng)散等中藥和方劑補(bǔ)“正氣”，并體現(xiàn)因人、因時(shí)、因地制宜的原則[3]。對(duì)于易感人群以及無(wú)癥狀的潛伏期患者，預(yù)防以補(bǔ)氣固表為主。多項(xiàng)研究表明[9-12]，COVID-19預(yù)防方中使用頻次最高的藥物是黃芪，核心藥物組合包括“黃芪-白術(shù)-防風(fēng)”“桔梗-甘草”“金銀花-連翹”等，核心組方以玉屏風(fēng)散為主。但這些研究都沒(méi)有依據(jù)預(yù)防方案的用藥途徑進(jìn)行分類，會(huì)在一定程度上影響到現(xiàn)有研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。有鑒于此，筆者在前期研究基礎(chǔ)上，對(duì)中醫(yī)藥預(yù)防方案進(jìn)行全面匯總，根據(jù)用法將其分為內(nèi)服、外用兩大類，并基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析其組方用藥規(guī)律。

本研究共納入內(nèi)服方劑133個(gè)，含中藥141味，使用頻次最高的藥物是甘草，其次為黃芪、金銀花、白術(shù)、藿香、防風(fēng)、連翹、桔梗、蒼術(shù)等；出現(xiàn)頻次30次以上的藥對(duì)分別為黃芪-防風(fēng)、白術(shù)-防風(fēng)、黃芪-白術(shù)、金銀花-甘草、黃芪-甘草、黃芪-白術(shù)-防風(fēng)、甘草-防風(fēng)、白術(shù)-甘草、金銀花-黃芪。納入外用方劑36個(gè)，含中藥51味，使用頻次最高的是蒼術(shù)，其次為艾葉、藿香、白芷、石菖蒲、佩蘭等；出現(xiàn)頻次最高的藥對(duì)為艾葉-蒼術(shù)，其次為艾葉-藿香、藿香-蒼術(shù)等。從藥性歸經(jīng)來(lái)看，內(nèi)服和外用方劑均以溫性藥物使用最多，主要?dú)w肺、脾、胃經(jīng)。

從內(nèi)服方劑的藥物組成來(lái)看，多為玉屏風(fēng)散和銀翹散的主要藥物。玉屏風(fēng)散為扶正固本之經(jīng)典名方，藥簡(jiǎn)效宏，可益氣固表，可增強(qiáng)衛(wèi)表抵抗病邪的能力。現(xiàn)代藥理研究表明，玉屏風(fēng)散可通過(guò)多種作用機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抑菌、穩(wěn)定微生態(tài)環(huán)境及抗腫瘤等功效，對(duì)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多種領(lǐng)域的疾病均有防治作用[13]。銀翹散出自清代吳鞠通《溫病條辨》，具有辛涼透表、清熱解毒的功效，金銀花、連翹等藥物可宣暢上焦熱邪，給邪以出路。藥理研究也證實(shí)，該方具有清熱止痛、消炎、預(yù)防過(guò)敏、抗細(xì)菌和病毒等作用[14]。

一般認(rèn)為，COVID-19的病因病機(jī)與濕邪相關(guān)[15-17]。由于濕性黏滯，容易阻遏脾胃；濕為陰邪，容易損傷陽(yáng)氣。因此，中醫(yī)藥預(yù)防COVID-19應(yīng)兼顧扶正祛邪，以健脾益氣、解毒化濕為主，這也與本研究結(jié)果相吻合。

針對(duì)疫情防控中不斷出現(xiàn)的“吃藥預(yù)防論”，張伯禮院士強(qiáng)調(diào)，不鼓勵(lì)健康人群人人都吃藥預(yù)防[18]。外用藥物預(yù)防疫病歷史悠久，是中醫(yī)防疫的一大特色。本研究表明，外用預(yù)防COVID-19的方劑藥物組成以蒼術(shù)、艾葉、藿香最為常用。蒼術(shù)性辛、苦、溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有燥濕健脾、祛風(fēng)散寒的功效，是中國(guó)古代防疫的重要藥材之一?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，蒼術(shù)確有抗球菌、桿菌、真菌和病毒的作用[19]。艾草應(yīng)用于中醫(yī)藥防疫的歷史十分悠久，除了傳統(tǒng)艾灸穴位以增強(qiáng)機(jī)體抵抗疫病能力外，艾葉熏蒸在防疫應(yīng)用也十分廣泛[20]。體外實(shí)驗(yàn)表明，艾灸中的揮發(fā)油及其他有效成分具有廣譜的抗細(xì)菌、抗真菌以及抑制病毒能力[21-23]。藿香氣味芳香，為芳香化濕之要藥，可宣暢中焦之氣，更能使?jié)裥暗没?，并具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒作用[24]。由于COVID-19可通過(guò)呼吸道飛沫、氣溶膠等途徑傳播[25]，所以使用中藥熏蒸、香囊等外治法阻斷病毒傳播途徑的研究有一定的應(yīng)用前景。

中藥配伍是中醫(yī)處方用藥的重要特點(diǎn)。本研究通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類進(jìn)行核心組合分析，演化得到核心方藥組合，包括內(nèi)服方劑18組、外用方劑8組。在此基礎(chǔ)上，基于復(fù)雜熵聚類算法，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類演化挖掘出潛在COVID-19預(yù)防期內(nèi)服新處方9個(gè)、外用新處方4個(gè)。從藥物組成來(lái)看，內(nèi)服新方以解表祛風(fēng)、清熱解毒、健脾祛濕、補(bǔ)腎滋陰藥物為主，外用新方以祛濕除穢、解毒活血藥物為主。以上演化出的內(nèi)服及外用新處方，對(duì)于將來(lái)的臨床研究及新藥開發(fā)具有一定的參考價(jià)值，但其療效需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，COVID-19中醫(yī)藥預(yù)防方案以健脾益氣、解毒化濕為主，內(nèi)服與外用相結(jié)合。本研究不足之處在于，盡管各種來(lái)源的預(yù)防方很多，但大多數(shù)沒(méi)有進(jìn)行大樣本的臨床驗(yàn)證，缺乏確切的療效依據(jù)。如能通過(guò)規(guī)范化的臨床研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)其實(shí)際效果，并在一定程度上闡明其作用機(jī)制，將為COVID-19中醫(yī)藥預(yù)防方案的研究和推廣應(yīng)用提供參考。