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        高效液相色譜法測定德拉昔布咀嚼片的體外溶出度

        2021-04-19 11:33:10郭桂芳于泓瀟李思鴻張藝馨張秀英
        中國獸藥雜志 2021年1期
        關(guān)鍵詞:溶出度硫酸鈉德拉

        郭桂芳,于泓瀟,李思鴻,張藝馨,程 平,張秀英*

        (1.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081;2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)學(xué)院,哈爾濱 150030)

        德拉昔布屬于昔布類非甾體抗炎藥物(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,NSAIDs),化學(xué)名為4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺,臨床上用于治療犬骨性關(guān)節(jié)炎及其引起的疼痛,并可預(yù)防犬牙科與骨科手術(shù)后的疼痛[1]。德拉昔布原研單位為諾華制藥有限公司(Novartis Pharmaceuticals Corporation),商品名為Deramaxx?,于2002年被美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市[2]。因良好的鎮(zhèn)痛抗炎效果以及顯著降低的胃腸道副作用,德拉昔布已成為美國獸醫(yī)臨床犬骨性關(guān)節(jié)炎治療的一線藥物[3]。

        德拉昔布咀嚼片(Deracoxib chewable tablets)目前尚未在我國上市銷售,對其溶出度與穩(wěn)定性的檢測也未見報道。本實(shí)驗(yàn)建立考察德拉昔布咀嚼片溶出度的方法-高效液相色譜法(HPLC),并對實(shí)驗(yàn)室研制的德拉昔布咀嚼片和美國Novartis公司生產(chǎn)的Deramaxx咀嚼片進(jìn)行溶出度考察,以期為德拉昔布咀嚼片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立及產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 試劑與材料 德拉昔布咀嚼片(實(shí)驗(yàn)室自制,規(guī)格:12 mg、25 mg,批號:20180507、20180514,20180521);德拉昔布標(biāo)準(zhǔn)品(北京Absin公司,CAS號:169590-41-4,純度 99%);Deramaxx(美國Novartis公司,購自美國,規(guī)格:12 mg、25 mg,批號:175227C);乙腈(色譜純,美國Sigma公司)。

        1.2 儀器 Waters e2695高效液相色譜系統(tǒng)(美國 Waters公司);Waters 2998 紫外檢測器(美國 Waters公司);THP-10壓片機(jī)(天祺制藥機(jī)械有限公司);RC-8D智能溶出度測定儀(北京凱德興茂有限公司)。

        1.3 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性 色譜柱為Waters XSelect H88 C18色譜柱(4.6 mm×250 mm, 5 μm);流動相為磷酸鹽緩沖液(pH4.5)-乙腈 (52∶48,V/V);檢測波長252 nm;流速1 mL/min;柱溫30 ℃。

        1.4 德拉昔布咀嚼片制片工藝 采用直接壓片法[4],按表1中處方稱取適量原輔料過60目篩,適當(dāng)調(diào)整主藥與淀粉比例,壓片,制成每片含德拉昔布12 mg/25 mg。

        表1 德拉昔布咀嚼片處方

        1.5 溶出度測定 溶出介質(zhì)為0.8%十二烷基硫酸鈉溶液,溶出方法為槳法,轉(zhuǎn)速50 r/min。取德拉昔布咀嚼片與Deramaxx各6片,投入裝有900 mL 0.8%十二烷基硫酸鈉溶液的溶出杯中,攪拌槳轉(zhuǎn)速為50 r/min,溶出杯內(nèi)溫度設(shè)定為37 ℃。分別在5、10、15、20、30、40和50 min取樣1 mL,同時補(bǔ)充同體積的溶出介質(zhì)。

        1.6 溶液配制

        1.6.1 對照品溶液配制 精密稱取25 mg德拉昔布標(biāo)準(zhǔn)品,以適量0.8%十二烷基硫酸鈉溶解,至250 mL容量瓶中定容,制成濃度為0.1 mg/mL德拉昔布溶液,作為對照品溶液。

        1.6.2 供試品溶液配制 從溶出度測定儀中取得的樣品溶液,經(jīng)3000 r/min離心5 min,取上清,0.22 μm濾膜過濾,作為供試品溶液。

        1.7 方法學(xué)考察

        1.7.1 專屬性 取德拉昔布咀嚼片,Deramaxx與空白輔料分別充分粉碎,以0.8%十二烷基硫酸鈉溶液溶解,按方法1.6.2制成供試品溶液,取10 μL注入HPLC記錄色譜圖與峰面積。

        1.7.2 線性關(guān)系 取不同體積1.6.1項下的對照品溶液,以0.8%十二烷基硫酸鈉于10 mL容量瓶中定容,配成濃度為5、10、15、20和25 μg/mL的系列德拉昔布標(biāo)準(zhǔn)溶液,分別取10 μL注入液相色譜儀,應(yīng)用SPSS 22.0建立標(biāo)準(zhǔn)曲線并進(jìn)行相關(guān)性分析。

        1.7.3 精密度 取1.6.1項下對照品溶液2 mL定容到10 mL容量瓶中,配成含量為20 μg/mL的德拉昔布溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄色譜圖與峰面積。

        1.7.4 靈敏度 取1.6.1項下對照品溶液,以0.8%十二烷基硫酸鈉溶液逐步稀釋進(jìn)行檢測,主峰響應(yīng)值為噪音水平的3倍左右時,確定檢測限,主峰響應(yīng)值為噪音水平的10倍左右時,確定定量限。

        1.7.5 溶液穩(wěn)定性 取1.6.1項下的對照品溶液,分別在0、2、4、8、16和24 h測定,評價德拉昔布在0.8%十二烷基硫酸鈉溶液中的穩(wěn)定性。

        1.7.6 回收率 采用加樣回收率測定法,稱取適量德拉昔布空白輔料9份,分別精密添加20 mg (80%)、25 mg (100%)、30 mg (120%)的德拉昔布標(biāo)準(zhǔn)品,每個濃度3份平行,按方法1.6.2制成添加回收樣品溶液,測定回收率。

        1.8 溶出度差異比較 分別取德拉昔布咀嚼片、Deramaxx各6片, 按方法1.5進(jìn)行溶出度測定,記錄溶出度結(jié)果并繪制溶出度與時間曲線,考察不同規(guī)格德拉昔布咀嚼片溶出度的差異。

        2 結(jié)果與分析

        2.1 專屬性 結(jié)果如圖1-圖3所示,德拉昔布保留時間約為11.3 min,主峰附近無雜峰干擾,表明方法的專屬性良好。

        圖1 空白輔料溶液色譜圖

        圖2 德拉昔布咀嚼片溶出度色譜圖

        圖3 Deramaxx溶出度色譜圖

        2.2 方法學(xué)考察 經(jīng)SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)得到樣品濃度C與峰面積A的回歸方程A=31237C+9.6559(r2=0.9992),說明在5~25 μg/mL的濃度范圍內(nèi),德拉昔布的濃度與峰面積呈良好的線性響應(yīng)。德拉昔布的檢測限與定量限分別為0.81 μg/mL與2.57 μg/mL;精密度測定結(jié)果為98.66%±0.73%,表明儀器精密度良好;方法的平均回收率為101.8%±0.91%;99.09%±0.68%的溶液穩(wěn)定性表明德拉昔布24 h以內(nèi)在0.8%十二烷基硫酸鈉溶劑中穩(wěn)定。表2結(jié)果表明,HPLC法檢測德拉昔布溶出度的方法可行。

        表2 HPLC法檢測德拉昔布咀嚼片溶出度方法學(xué)考察結(jié)果

        圖4 德拉昔布咀嚼片與Deramaxx溶出度結(jié)果

        2.3 溶出度測定 結(jié)果見圖4。在30 min內(nèi),德拉昔布咀嚼片溶出度87.78%±1.91%,Deramaxx溶出度88.76%±2.05%,均大于85%,符合片劑的有關(guān)規(guī)定。

        2.4 溶出度差異 結(jié)果見圖5。25 mg/12 mg德拉昔布咀嚼片與Deramaxx在30 min的溶出度差異RSD分別為1.91%、1.84%、1.99%、1.52%,表明標(biāo)示量為25 mg和12 mg的德拉昔布咀嚼片與Deramaxx在30 min的溶出度無顯著差異。

        A、B、C、D分別為同一批次25 mg德拉昔布咀嚼片、25 mg Deramaxx、12 mg德拉昔布咀嚼片、12 mg Deramaxx的溶出度圖,其中1、2、3、4、5、6分別代表1~6號樣品

        3 討論與結(jié)論

        3.1 檢測方法的確定 一般檢測藥物溶出度的傳統(tǒng)方法為紫外法,其優(yōu)點(diǎn)是方便、快速、靈敏度高、應(yīng)用范圍廣[5],缺點(diǎn)是準(zhǔn)確度不高。由于片劑中輔料使用較為復(fù)雜,可能存在干擾紫外吸收的輔料,造成最終的檢測結(jié)果不準(zhǔn)確,因此本文建立了檢測德拉昔布溶出度的HPLC法, 具有簡單、快速、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn),可有效分離輔料與主藥,大大提高了藥物溶出度檢測的準(zhǔn)確程度。

        3.2 溶出方法的確定 片劑、膠囊、丸劑的溶出度方法都選擇為槳法。德拉昔布咀嚼片屬于片劑,因此選擇槳法進(jìn)行試驗(yàn),轉(zhuǎn)速設(shè)定為50 r/min(槳法一般默認(rèn)轉(zhuǎn)速),溶出溫度為模擬體內(nèi)環(huán)境選擇為37 ℃[7-9]。

        3.3 溶出介質(zhì)的確定 對于難溶性藥物一般可以在溶出介質(zhì)中添加適量的增溶劑(通常為表面活性劑)以增加藥物的溶出程度。德拉昔布屬于難容性藥物,參考德拉昔布的同類藥物——維他昔布的溶出方法[6],選擇0.8%十二烷基硫酸鈉為溶出介質(zhì),此外溶出介質(zhì)體積通過參考謝沐風(fēng)的研究[10],確定為900 mL。

        采用本文建立的HPLC法測定了德拉昔布咀嚼片的溶出度,自制的德拉昔布咀嚼片與美國Deramaxx?在30 min內(nèi)的溶出度均大于85%,符合咀嚼片的相關(guān)規(guī)定,而且不同規(guī)格的德拉昔布咀嚼片與Deramaxx?溶出度無明顯差異,說明本文所建立的HPLC法簡單、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好,可用于德拉昔布咀嚼片溶出度的檢測。

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