吳 霞， 朱曉寧，張玉蓉，尹 玥，彭孟云，鄭 丁，汪 靜

西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院 肝膽病科， 四川 瀘州 646000

肝臟炎癥是由病毒、藥物、酒精、代謝異常等病因所引起的肝細胞炎性改變，如由HBV、HCV等引起的病毒性肝炎，藥物性肝炎、免疫性肝炎、酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等非病毒性肝炎[1]。我國最常見的肝炎為乙型肝炎、丙型肝炎、NASH以及酒精性肝炎[2]。細胞因子信號轉導抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1 protein，SOCS1)是SOCS家族的細胞因子信號通路負調控因子之一，在細胞因子信號轉導通路調節(jié)適應性和先天免疫中具有重要作用。目前研究[3-4]證實SOCS1在肝臟炎癥中表達升高，同時其能夠調節(jié)Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子(JAK/STAT)、肝細胞生長因子(HGF)、Toll樣受體(TLR)、核因子-κB(NF-κB)等細胞信號通路，與肝臟炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。但是，SOCS1在肝臟炎癥中具體的調節(jié)機制尚不清楚，故本文就SOCS1在肝臟炎癥中作用機制的研究進展作一綜述。

1 SOCS1簡介

Starr等[5]利用酵母雙雜交分析和體內外結合實驗從IL-6誘導的小鼠單核白血病細胞MI系的分泌體系中發(fā)現(xiàn)SOCS1并首先命名，研究顯示克隆的SOCS1基因能夠抑制M1細胞對IL-6的反應，從而抑制巨噬細胞的分化，提示它可能在一個典型的負反饋回路中調節(jié)細胞因子信號轉導；隨后Endo等[6]研究發(fā)現(xiàn)SOCS1是一種新的含SRC同源區(qū)2(Src-homology-region 2，SH2)結構域的JAK結合蛋白，與JAK1、JAK2或JAK3相互作用可降低其酪氨酸激酶活性，在JAK信號通路中起負調節(jié)作用。SOCS1基因主要位于16p12-p13.1號染色體上，許多信號分子可以誘導其表達，包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-10、IL-15、Ⅰ型和Ⅱ型IFN、TNFα以及集落刺激因子等[7-8]，同時SOCS1還可以抑制上述細胞因子信號的表達和傳導。

2 SOCS1的結構及功能

SOCS家族共包括8種蛋白，分別為SOCS1～7以及CIS，8種SOCS蛋白結構相似，均由N區(qū)、SH2區(qū)、C端和SOCS盒區(qū)組成[9]。SOCS1蛋白的N區(qū)有50～80個氨基酸殘基，SH2區(qū)含有SH2結構域，在SOCS1的N端域和SH2域間，存在激酶抑制位點(kinase inhibitory region，KIR)并且可以結合底物(圖1a)，抑制蛋白激酶JAK[10]，C端域含有核定位域，富含脯氨基酸殘基域[11]。SOCS盒區(qū)也稱為CH結構域或SC結構，由40個氨基酸組成，具有接頭蛋白作用，可以與伸長蛋白B和C(Elogin B/C)結合，Elogin B/C和Cullin2相互作用，生成E3泛素連接酶，催化與SOCS1的SH2結構域結合的JAK泛素化，使其降解[12](圖1b)。SOCS1調控細胞信號通路最經典也是最早發(fā)現(xiàn)的途徑為JAK/STAT信號通路，JAK是酪氨酸激酶，其主要靶點是STAT蛋白，能夠調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡以及衰老[13]，在機體免疫調節(jié)、炎癥反應方面具有重要作用。SOCS1負調控JAK/STAT通路的作用機制主要包括3個方面：(1)空間阻斷作用，在SOCS1結構上存在STAT1、STAT3、STAT6啟動因子的結合位點，能夠阻斷STAT與受體的相互作用[14]；(2)SOCS1通過SH2結構域競爭性結合細胞因子受體磷酸化的酪氨酸殘基，阻止STAT與其結合[15]；(3)SOCS1是JAK1、JAK2和TYK2催化活性的直接抑制劑，SOCS1分子中的KIR由12個氨基酸殘基組成，其主要作為假底物結合位點，競爭性地阻礙正常的底物與JAK催化域的磷酸化Tyr1007殘基結合，抑制JAK2等激酶活性[16]。此外SOCS1還可通過靶向細胞內信號轉導元件MAL(MyD 88-TIRAP)、IL-1受體相關激酶(IRAK1)、TNF受體相關因子6(TRAF6)和p65(NF-κB亞基)來調控泛素介導的蛋白酶體降解，并能結合IRAK1調節(jié)TLR4反應[17]?？傊?，SOCS1主要功能在于調節(jié)IFNγ信號通路和T淋巴細胞分化增殖，抑制過度炎癥反應，調節(jié)樹突狀細胞功能，減少自身免疫抗體產生，調控免疫反應[18]。

3 SOCS1在肝臟炎癥發(fā)生發(fā)展中的作用機制

3.1 SOCS1在病毒性肝炎中的調控機制 病毒性肝炎的發(fā)生與SOCS1異常表達密切相關。Zhao等[19]利用免疫組化方法檢測45例慢性HBV感染者肝組織中SOCS1的表達，發(fā)現(xiàn)輕度炎癥肝組織中SOCS1主要分布于門靜脈附近，在中度和重度炎癥肝組織中呈彌漫性分布，因此SOCS1的表達與炎癥分級具有明顯的相關性。Wahid等[20]研究發(fā)現(xiàn)隨著HCV RNA載量的增加，SOCS1基因表達上調，特別是在對IFN無應答的HCV復發(fā)患者中表達最高。此外，SOCS1在HCV自發(fā)清除病毒中具有重要的作用。Ushiki等[21]發(fā)現(xiàn)SOCS1基因缺失小鼠在2～3周齡時死于肝臟炎癥和壞死，而SOCS1基因與IFNγ基因同時缺失可避免小鼠死亡，另外通過缺失STAT1、STAT4或STAT6基因也可起到同樣的作用，故SOCS1可能是IFNα/β/γ的一種強有力的抑制劑。IFN信號通路對于病毒的清除有著重要作用，IFN通過JAK/STAT信號轉導誘導大量具有抗病毒狀態(tài)的基因以及SOCS1基因表達[22]。在慢性HCV感染者中，IFN通過經典的負反饋途徑觸發(fā)大量的SOCS1基因表達，調節(jié)TLR介導的細胞因子受體以及多種細胞因子(如IFN、IL-4)和TLR配體，從而發(fā)揮抗病毒作用[23]。

SOCS1在乙型肝炎、丙型肝炎中的復雜作用機制如下(圖2)：當血液中HBV、HCV復制水平升高，HCV核心蛋白以及HBsAg通過激活JAK/STAT3信號通路誘導細胞表達急性期反應蛋白、趨化因子等從而加重肝臟炎癥反應，此時被激活的STAT3與STAT1形成異二聚體，使具有抗病毒活性的STAT1/STAT2復合物形成減少，而被激活的STAT3可進一步使SOCS1表達上調，上調的SOCS1通過負反饋調節(jié)發(fā)揮抗炎作用[24]。HBV、HCV的持續(xù)性感染以及發(fā)展為慢性肝炎的病理生物學基礎與病毒的復制和宿主免疫應答之間的相互作用有關[25]。其中T淋巴細胞對HBV的清除起到重要作用，而SOCS1對患者感染HBV之后輔助性T淋巴細胞(Th)1和Th2的平衡有重要的影響，抑制SOCS1可以提高Th1/Th2比值和抗病毒免疫，從而促進HBV的清除[26]。HBsAg可通過抑制TLR9/IRF7細胞通路，上調漿細胞樣樹突狀細胞其細胞膜上的SOCS1表達，SOCS1進而抑制IFNα釋放，使HBV逃避免疫系統(tǒng)，導致持續(xù)感染[27]。Youssef等[28]報道SOCS1是影響病毒性相關肝纖維化和肝炎活動的不利預后因素，同時SOCS1與TLR9在肝纖維化和肝硬化中具有顯著的相關性，是肝炎進展至肝硬化的危險因素，可能影響HCV感染后的肝臟病理、生理以及肝硬化結局。

3.2 SOCS1在非病毒性肝炎中的調控機制 非病毒性肝炎如NASH、藥物性肝炎以及酒精性肝炎的發(fā)生與機體的炎癥反應、代謝、胰島素抵抗等有關[29]，SOCS1廣泛參與了此類疾病的發(fā)生發(fā)展過程。Kempinska-Podhorodecka等[30]觀察了138例經超聲證實的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者和1000例健康獻血員的SOCS1多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，肥胖和超重組患者SOCS1基因的突變率明顯高于健康對照組，因此該基因突變可能使患者更容易罹患NAFLD。另外，有研究[31]報道了肥胖和胰島素抵抗大鼠模型肝內SOCS1表達增高以及腺病毒介導的SOCS1基因轉移到小鼠肝臟會導致葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，SOCS1可以通過HGF、TLR所介導的信號通路在肥胖和胰島素抵抗的病理過程中發(fā)揮負性調控相關細胞因子信號的作用。Sun等[32]研究顯示，SOCS1可以通過JAK/STAT信號通路抑制INFγ、IL-1β、TNFα所誘導的胰腺β細胞凋亡損傷。SOCS1對于全身炎癥反應具有重要的調節(jié)作用，其可以調節(jié)兩種不同狀態(tài)巨噬細胞(M1/M2)的平衡，從而調控機體炎癥反應和免疫反應。Liang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，當SOCS1表達下調時，將激活JAK1/STAT1通路，從而促進巨噬細胞向M1型極化，激活炎癥反應，而上調SOCS1對于阻止NAFLD向NASH的發(fā)展具有重要的意義。酒精能激活JAK/STAT信號通路，介導IL-10誘導肝臟炎癥反應，同時酒精還能夠促進SOCS1的表達，通過負反饋抑制肝臟炎癥反應[34]。研究[35]顯示，通過抑制SOCS1的表達，microRNA(miRNA)-155的表達增加，從而促進NF-κB活化，使促炎細胞因子如TNFα、IL-6的產生增加，導致肝臟缺血再灌注損傷和肝細胞缺氧/復氧損傷加重。此外，miRNA可通過調節(jié)SOCS1的表達調控肝臟炎癥。Yuan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，SOCS1與miRNA-30a存在結合位點，膿毒癥導致肝細胞miRNA-30a升高，SOCS1表達下降，因此miRNA-30a通過SOCS1負反饋調節(jié)JAK/STAT信號通路對膿毒癥大鼠肝細胞增殖具有抑制作用。Kempinska-Podhorodecka等[37]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)中，維生素D受體(VDR)依賴的信號通過靶向miRNA-155調控SOCS1來抑制炎癥反應。

綜上，SOCS1在肝臟炎癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，根據不同疾病分類，總結了其調控機制，詳見表1。

表1 SOCS1在不同病因肝臟炎癥中可能的作用機制

4 小結與展望

SOCS1作為細胞信號調節(jié)經典的負反饋調節(jié)因子，在眾多肝臟炎癥性疾病如HBV/HCV相關肝炎、NASH、酒精性肝炎、免疫性肝炎等發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其通過JAK/STAT、TLR、NF-κB、HGF等信號通路調節(jié)TNFα、IL-1β、INF、IL-6等細胞因子的表達，從而影響機體的免疫應答以及炎癥反應。許多西藥和中藥治療肝臟炎癥性疾病的機制均可涉及SOCS1的表達。因此，SOCS1有望成為肝臟炎癥藥物治療的新靶點，為肝臟炎癥性疾病的治療找到新的突破口。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：吳霞負責資料分析，撰寫論文；朱曉寧、張玉蓉、尹玥、彭孟云、鄭丁參與收集數據，修改論文；汪靜負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。