陳 林， 劉 寧， 金晶蘭， 蔡艷俊， 許 芳， ?？∑?， 李婉玉

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科， b.心血管疾病診治中心， 長(zhǎng)春 130021

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種免疫介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的慢性進(jìn)行性非化膿性炎癥，繼而發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，最終導(dǎo)致肝衰竭[1]。PBC多見(jiàn)于中老年女性，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢，生物化學(xué)指標(biāo)表現(xiàn)為膽汁淤積及特異性的抗線粒體抗體(AMA) 陽(yáng)性，組織上以肝內(nèi)小葉間膽管非化膿性進(jìn)行性破壞性炎癥為特點(diǎn)[2]。

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)是PBC的一線用藥，可有效改善肝功能，延緩肝纖維化進(jìn)展[3]，但仍有40%的患者對(duì)于UDCA治療應(yīng)答不良。奧貝膽酸(obeticholic acid,OCA)可明顯改善UDCA治療應(yīng)答不佳患者的肝功能，顯著提高PBC患者的無(wú)移植生存期，降低失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝臟相關(guān)死亡的發(fā)生率和肝移植的需要，從而獲得顯著的臨床效益[4-5]。然而UDCA應(yīng)答不佳的患者應(yīng)用OCA約50%的患者最終治療效果差[4,6]。因此，肝移植是目前PBC晚期唯一有效的治療手段[7-8]。

1 PBC診斷概況及自然史

根據(jù)2015年我國(guó)PBC診斷和治療共識(shí)[2]，滿足下列3項(xiàng)條件中的2項(xiàng)即可診斷為PBC[3]：(1)反應(yīng)膽汁淤積的生化指標(biāo)如ALP、GGT升高為主；(2)血清AMA或AMA-M2陽(yáng)性；(3)組織學(xué)上存在非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的證據(jù)。

PBC的自然史大致分為4個(gè)階段[2]。第1階段為臨床前期:幾乎全部患者(95%)的血清AMA陽(yáng)性，但生物化學(xué)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。第2階段為無(wú)癥狀期:主要表現(xiàn)為反應(yīng)膽汁淤積的生化指標(biāo)升高，但沒(méi)有明顯臨床癥狀。第3階段為癥狀期:患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等膽汁淤積癥狀。第4階段為失代償期:患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝衰竭等門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥臨床表現(xiàn)。

2 PBC肝移植適應(yīng)證

在歐洲，PBC是繼病毒性及酒精性肝硬化后第三大肝移植常見(jiàn)原因，占所有肝移植患者的9%[9]，而在亞洲肝移植人群中約占3.5%[10]。目前供體不足仍然是肝移植的一大挑戰(zhàn)，如何把握PBC患者的肝移植手術(shù)指征和時(shí)機(jī)是提高手術(shù)成功率和術(shù)后遠(yuǎn)期生存率的關(guān)鍵。

國(guó)內(nèi)對(duì)于PBC患者行肝移植治療適應(yīng)證尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。PBC行肝移植的時(shí)機(jī)主要是由于出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥、肝功能失代償以及嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的頑固性皮膚瘙癢或乏力[11]。用于評(píng)價(jià)PBC患者預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)有很多, 國(guó)內(nèi)常應(yīng)用終末期肝病模型(MELD)結(jié)合Child-Pugh 分級(jí)，而國(guó)外多應(yīng)用梅奧(Mayo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估PBC患者預(yù)后。Mayo評(píng)分可用于預(yù)測(cè)肝衰竭，并已被證明優(yōu)于Child-Pugh評(píng)分[12]，不管MELD和Mayo評(píng)分如何，當(dāng)出現(xiàn)肝衰竭或合并門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥時(shí)，PBC患者應(yīng)盡早行肝移植。歐洲肝病學(xué)會(huì)指南[13]認(rèn)為術(shù)前TBil>6 mg/dl，Mayo評(píng)分超過(guò)7.8，MELD評(píng)分>12是PBC患者肝移植的最佳時(shí)機(jī)。

3 PBC肝移植術(shù)后生存及影響因素

PBC術(shù)后生存率明顯高于其他病因的肝移植(表1)。PBC患者肝移植術(shù)后1、3、5和10年的生存率分別為93%～94%、90%～91% 、82%～86%和71.2%[14-15]。然而，乙型肝炎后肝硬化失代償期患者在肝移植術(shù)后1、3、5、10年的生存率分別為83%、78%、75%和68%[18],酒精性肝硬化和肝衰竭患者肝移植術(shù)后1、5、10年的生存率分別為86%、73%、59%和70%、64%、58%,均明顯低于PBC患者[20]。

表1 不同病因的肝病患者進(jìn)行肝移植的術(shù)后生存率

影響PBC肝移植術(shù)后生存的因素較多，有研究[15]報(bào)道，受者年齡>60歲、移植物與受體體質(zhì)量之比<0.8%、人類(lèi)白細(xì)胞抗原不匹配數(shù)目>3個(gè)，以及丈夫作為供體均是影響PBC患者肝移植術(shù)后生存的重要不利因素。移植術(shù)后透析或呼吸機(jī)的使用、低白蛋白血癥均與PBC肝移植患者術(shù)后高死亡率相關(guān)[22]。供體與受體性別不同對(duì)術(shù)后生存沒(méi)有直接影響，但若存在供肝冷缺血時(shí)間長(zhǎng)，以及術(shù)中大量輸血的情況，供受體性別不同患者之間的肝移植預(yù)后差[23]。此外，有研究[24]認(rèn)為，更新的Mayo評(píng)分可用于預(yù)測(cè)PBC患者進(jìn)行肝移植的生存期。對(duì)于老年、術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況不佳、供體-受體匹配不佳的患者，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理、警惕術(shù)后并發(fā)癥，以降低死亡率。

盡管在手術(shù)技術(shù)、移植器官保存方法，以及術(shù)后免疫抑制劑使用等方面都有一定的進(jìn)步，但肝移植術(shù)后仍存在感染、排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥、血管并發(fā)癥等多種并發(fā)癥而影響患者預(yù)后。目前尚無(wú)大樣本的研究表明PBC行肝移植與其他病因行肝移植在并發(fā)癥方面有差異。感染和膽道并發(fā)癥為肝移植術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥[25-26]。因?yàn)镻BC為小膽管系統(tǒng)病變，所以許多學(xué)者更關(guān)心的是膽道并發(fā)癥。Nemes等[27]研究認(rèn)為原發(fā)性硬化性膽管炎是肝移植術(shù)后膽道狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但這一結(jié)論尚未在PBC肝移植患者中被證實(shí)。PBC作為一種免疫介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，肝移植術(shù)后急慢性排斥反應(yīng)[28-30]均高于其他肝移植適應(yīng)證，因此免疫抑制劑療程可能需要更長(zhǎng)。

4 PBC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)及治療

4.1 復(fù)發(fā)性PBC (recurrent PBC,rPBC) 的診斷 rPBC最早由Neuberger等[31]于1982年報(bào)道。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間和移植后活檢時(shí)間點(diǎn)的不同，文獻(xiàn)報(bào)道PBC肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率范圍為1%～53%(表2)。由于rPBC的臨床表現(xiàn)、生化檢查均無(wú)特異性，且AMA術(shù)后持續(xù)陽(yáng)性，所以肝穿刺組織學(xué)檢查是診斷rPBC的金標(biāo)準(zhǔn)[38]。肉芽腫性膽管炎或旺熾性膽管病變是rPBC的組織學(xué)特征，首次診斷性肝活檢中約60%的病例會(huì)出現(xiàn)這種特征性病變[39]。Neuberger等[38]提出了完整的診斷標(biāo)準(zhǔn)，(1)因PBC行肝移植術(shù)；(2)AMA陽(yáng)性；(3)肝組織學(xué)表現(xiàn)：①單核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，②淋巴細(xì)胞聚集，③上皮樣肉芽腫形成，④膽道損害。

表2 不同中心PBC患者進(jìn)行肝移植后復(fù)發(fā)情況

隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，rPBC 并不罕見(jiàn)。PBC肝移植術(shù)后10年的復(fù)發(fā)率為21%～37%，15年復(fù)發(fā)率為40%左右，復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為3～5.5年[40]。移植術(shù)后定期進(jìn)行肝穿刺活檢，還是發(fā)現(xiàn)肝功異常時(shí)再進(jìn)行肝穿刺活檢，對(duì)于rPBC的發(fā)生率存在影響。Bosch等[37]研究，90例PBC患者在肝移植術(shù)后均定期進(jìn)行肝穿刺活檢術(shù)，其肝移植術(shù)后5、10和15年的累積復(fù)發(fā)率分別為27%、47%和61%。然而，一項(xiàng)日本研究[15]僅在檢測(cè)到肝功能異常時(shí)才進(jìn)行肝穿刺活檢術(shù)，其PBC患者肝移植術(shù)后5、10和15年的累積復(fù)發(fā)率分別為10%、21.3%和40%，明顯低于Bosch等研究的復(fù)發(fā)率。理論與實(shí)際研究均表明，定期肝穿刺活檢更容易發(fā)現(xiàn)rPBC，但因肝穿刺活檢為有創(chuàng)性操作，且除應(yīng)用UDCA外，rPBC沒(méi)有其他有效治療，故患者是否能從定期肝穿中獲益還有待于研究。

4.2 rPBC的危險(xiǎn)因素 許多因素與rPBC有關(guān),受體因素如年齡、人類(lèi)白細(xì)胞抗原不匹配和免疫抑制劑方案，以及供體因素如年齡、冷-熱缺血時(shí)間等。多項(xiàng)研究[41-43]均表明，以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制治療增加了rPBC的風(fēng)險(xiǎn)，并縮短了肝移植術(shù)后PBC復(fù)發(fā)的時(shí)間。然而，Gautam等[44]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示免疫抑制劑環(huán)孢素和他克莫司對(duì)肝移植術(shù)后PBC復(fù)發(fā)無(wú)顯著影響，但他克莫司的復(fù)發(fā)有增加的趨勢(shì)。目前沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后應(yīng)用激素對(duì)rPBC存在影響，但許多中心術(shù)后采用糖皮質(zhì)激素的漸縮方案聯(lián)合他克莫司免疫抑制治療，在沒(méi)有臨床對(duì)照試驗(yàn)的情況下，難以明確糖皮質(zhì)激素對(duì)rPBC的影響[45-46]。一項(xiàng)美國(guó)的研究[46]顯示供體的年齡與rPBC相關(guān)，年齡越高的PBC患者行肝移植其術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。然而,日本的一項(xiàng)研究[15]卻提出了相反的結(jié)論，認(rèn)為PBC肝移植受者<48歲為術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述2項(xiàng)研究除了人種的差別外，前一個(gè)研究主要為尸體肝移植，后一個(gè)研究對(duì)象均為活體肝移植，所以年齡對(duì)rPBC的影響，還有待于多中心的研究證實(shí)。

4.3 rPBC的預(yù)后及治療 盡管許多研究認(rèn)為rPBC對(duì)肝移植術(shù)后患者和移植物的短期和中期生存無(wú)顯著影響,但是隨著肝移植患者數(shù)目的增多和隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，rPBC確實(shí)會(huì)影響患者和移植物的長(zhǎng)期生存。有研究[47]報(bào)道，因?yàn)閞PBC導(dǎo)致移植物功能衰竭的比例為7%～14%，但仍明顯低于其他病因。一項(xiàng)回顧性研究[37]結(jié)果顯示，從rPBC診斷到發(fā)展為失代償期的中位時(shí)間為6.7年，14%的rPBC患者死于復(fù)發(fā)性疾病。

迄今為止,對(duì)于rPBC沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案, UDCA被認(rèn)為可以有效改善肝移植術(shù)后肝功能，降低復(fù)發(fā)率。肝移植術(shù)后未應(yīng)用UDCA的PBC患者5、10和15年的復(fù)發(fā)率分別為32%、53%和70%，而術(shù)后預(yù)防性使用UDCA患者5、10和15年的復(fù)發(fā)率分別為11%、21%和40%[35]。然而，有研究[46]顯示，肝移植術(shù)后是否使用UDCA在延緩肝纖維化進(jìn)程和降低二次移植風(fēng)險(xiǎn)上無(wú)顯著差異。UDCA治療是否對(duì)rPBC的自然病史有作用也需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪進(jìn)一步研究。

5 PBC肝移植的前景及挑戰(zhàn)

肝移植目前是PBC晚期唯一有效的治療手段。然而，全世界肝移植中心都面臨著供體嚴(yán)重短缺的形勢(shì)，如何能提高PBC患者非肝移植的存活率尤為重要。對(duì)于需要肝移植的患者需嚴(yán)格把握PBC患者的手術(shù)指征和最佳時(shí)機(jī)，以使供體得以更優(yōu)化的分配，并提高手術(shù)成功率和術(shù)后遠(yuǎn)期生存率。與其他病因行肝移植相比，PBC患者肝移植預(yù)后較好，但新模型的建立對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后生存非常重要，且通過(guò)對(duì)生存影響因素以及并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)，通過(guò)合理的干預(yù)來(lái)進(jìn)一步提高PBC進(jìn)行肝移植的生存率。

隨著術(shù)后隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，rPBC較常見(jiàn)，對(duì)患者和移植物生存都有一定影響。提高對(duì)移植后PBC復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)，對(duì)于及早診斷、及時(shí)治療，完善肝移植的整個(gè)治療，并提高肝移植質(zhì)量具有重要意義。因此肝穿刺活檢依然是診斷rPBC的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)PBC肝移植患者定期肝活檢，可有助于對(duì)于PBC復(fù)發(fā)的早期診斷及病情判斷，但患者是否獲益尚需進(jìn)一步研究。至今為止，rPBC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案, UDCA被認(rèn)為可以有效改善肝移植術(shù)后肝功能，降低復(fù)發(fā)率。OCA以及其他新藥研發(fā)在rPBC的治療也值得期待。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳林、劉寧、李婉玉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；金晶蘭、許芳參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；李婉玉、蔡艷俊、牛俊奇負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。