覃超梅， 劉永明， 蘇何玲

桂林醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室， 廣西 桂林 541004

病毒性肝炎和糖尿病均為全球性的主要公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織的新近報(bào)告[1]，2015年全球有134萬人死于病毒性肝炎，其中96%為乙型肝炎和丙型肝炎所致。而根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)的報(bào)告[2]，2019年全球約4.63億人患糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者會(huì)達(dá)到7.002億。糖尿病可分為胰島β細(xì)胞破壞、胰島素絕對(duì)缺乏的1型糖尿病和胰島素抵抗(IR)為主伴胰島素相對(duì)缺乏的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)。其中T2DM占糖尿病患者90%以上。近年來，越來越多的研究指出，病毒性肝炎，主要是乙型肝炎和丙型肝炎增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，而T2DM患者則容易罹患乙型肝炎和丙型肝炎[5-6]，表明乙型肝炎和丙型肝炎與T2DM有著密切的聯(lián)系。因此，現(xiàn)就乙型肝炎、丙型肝炎與T2DM關(guān)系的新近研究作一綜述。

1 乙型肝炎與T2DM

乙型肝炎是否引起T2DM發(fā)病曾經(jīng)是有爭議的問題。近年的Meta分析[7-8]指出，HBV感染可誘發(fā)T2DM或增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。新近的研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，HBV感染與妊娠糖尿病相關(guān)，可增加妊娠糖尿病的發(fā)病率。慢性HBV感染合并非酒精性脂肪性肝病患者普遍具有IR[11]。實(shí)際上，HBV可通過對(duì)胰島素敏感性的影響干擾機(jī)體糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。紀(jì)冬等[12]報(bào)道，HBV前S2蛋白(pre-S2)可下調(diào)胰島素受體(insulin receptor,INSR)基因啟動(dòng)子活性，降低INSR的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素敏感性降低。Barthel等[13]利用表達(dá)HBV的肝細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，HBV誘導(dǎo)活化核因子E2相關(guān)因子2，引起INSR細(xì)胞內(nèi)滯留，減少細(xì)胞表面功能性INSR，提示胰島素結(jié)合被弱化，引起胰島素信號(hào)傳導(dǎo)抑制。值得注意的是，HBV反式調(diào)節(jié)蛋白可能在HBV感染促進(jìn)T2DM發(fā)病上發(fā)揮重要作用。Kim等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，HBV X蛋白(HBx)誘導(dǎo)的胰島素受體底物1(insulin receptor substrate,IRS-1)蛋白降解，損傷肝性胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，而前列腺六次跨膜蛋白2能與HBx相互作用并降低其穩(wěn)定性，阻止HBX誘導(dǎo)的IRS-1降解和IR。此外，近年來的研究[15]還發(fā)現(xiàn)，HBX干擾宿主細(xì)胞PI3K/Akt胰島素信號(hào)通路，不僅導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，而且引起肝細(xì)胞糖原合成下降，升高血糖濃度。HBV作用的胰島素信號(hào)途徑相關(guān)因子見表1。

表1 HBV作用于胰島素信號(hào)途徑相關(guān)因子

盡管代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是導(dǎo)致T2DM的重要危險(xiǎn)因素，但目前對(duì)乙型肝炎與MS關(guān)系的研究卻得出不同的結(jié)果。Zhou等[21]在上海的一項(xiàng)長達(dá)20年隨訪的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，HBV感染與MS發(fā)病率呈正相關(guān)。但也有研究[22-24]指出，HBV感染與MS 發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。有學(xué)者[25]認(rèn)為，不同研究人群的納入標(biāo)準(zhǔn)、MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入分析的危險(xiǎn)因素不同以及較小的研究人群樣本量可導(dǎo)致不同的研究結(jié)果。

乙型肝炎一方面促進(jìn)T2DM發(fā)病，而另一方面T2DM患者易于感染HBV。國內(nèi)研究[26]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者HBV感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。這可能與糖尿病導(dǎo)致多種器官功能的破壞，包括內(nèi)分泌功能的抑制、細(xì)胞免疫受損和體液免疫亢進(jìn)有關(guān)。

2 丙型肝炎與T2DM

大量的研究表明，HCV感染與T2DM有密切的相關(guān)性。一方面，HCV感染增加T2DM發(fā)病率。Younossi等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染增加肝移植后罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，提高T2DM發(fā)病率。Banks等[28]報(bào)道，丙型肝炎患者糖尿病發(fā)病率為17.5%，遠(yuǎn)高于正常人群的3.3%。新近的研究[24,29]指出，HCV感染與MS和IR呈正相關(guān)，是發(fā)展為T2DM的重要危險(xiǎn)因素。而另一方面，T2DM患者容易感染HCV。Guo等[30]的隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，T2DM患者感染HCV的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非T2DM患者，認(rèn)為T2DM增加HCV感染的易感性。近年來，對(duì)T2DM患者血清HCV分析證實(shí)，T2DM患者HCV陽性率顯著高于對(duì)照[31]。

越來越多的研究指出，HCV感染導(dǎo)致T2DM的發(fā)生發(fā)展，一是抑制胰島素信號(hào)通路導(dǎo)致IR。與HBV反式調(diào)節(jié)蛋白HBx和pre-S2作用于胰島素信號(hào)通路的多個(gè)環(huán)節(jié)相似，HCV核心蛋白(HCV core)和HCV非結(jié)構(gòu)蛋白5A(nonstructural protein 5A, NS5A)作用于胰島素信號(hào)通路的多個(gè)蛋白因子，干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(圖1)。已有的研究資料表明，HCV感染對(duì)胰島素信號(hào)通路的抑制主要通過HCV core發(fā)揮作用。Banerjee等[32]報(bào)道，HCV core在肝細(xì)胞中增加IRS-1/IRS-2的絲氨酸氨基酸磷酸化，從而防止其與胰島素受體締合，并阻止AKT的下游活化。Kawaguchi等[33]發(fā)現(xiàn)，HCV core還可以上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signalling-3, SOCS3)，導(dǎo)致IRS-1/IRS-2降解，阻止它與胰島素受體相互作用并防止AKT磷酸化，其結(jié)果是胰島素水平降低和肝IR的補(bǔ)償性增強(qiáng)。此外，NS5A可增加肝細(xì)胞中IRS-1的絲氨酸磷酸化，從而導(dǎo)致其降解并損害下游Akt信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致IR[34]。二是過度產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子促進(jìn)IR。研究[35]表明，HCV感染者血液中IL-17和TNFα水平高于非糖尿病患者。Lemoine等[36]對(duì)133例HCV感染者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血清TNFα水平與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)值呈正相關(guān)。Shintani等[37]在轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)HCV core的表達(dá)引起TNFα的分泌增加，導(dǎo)致胰島素敏感性降低，而注射抗TNFα抗體可以使胰島素敏感性恢復(fù)正常。三是下調(diào)GLUT2的細(xì)胞表達(dá)，從而抑制葡萄糖攝取[38]。四是誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)IR。Das等[39]報(bào)道，T2DM患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛水平明顯高于非糖尿病患者，丙二醛與HOMA-IR呈正相關(guān)。Deng等[40]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染通過增加線粒體活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)活化，導(dǎo)致FoxO1磷酸化，從而誘導(dǎo)IR發(fā)生。HCV的NS5A可刺激NADPH氧化酶1和4以及細(xì)胞色素P450的表達(dá)，增加ROS的生成[41]。實(shí)際上，T2DM和丙型肝炎患者的ROS水平都較高[42-43]。而高水平的ROS可促進(jìn)IR。表2概括了HCV作用于胰島素信號(hào)途徑相關(guān)因子。

圖1 HBV及HCV蛋白作用于胰島素信號(hào)通路

3 HBV/HCV合并感染與T2DM

Choi等[45]使用隊(duì)列方法研究HBV、HCV和HBV/HCV合并感染者的糖尿病發(fā)展與非感染參與者的關(guān)聯(lián)性，用競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸模型估計(jì)糖尿病發(fā)展的累積發(fā)病率和風(fēng)險(xiǎn)比，發(fā)現(xiàn)合并感染組中糖尿病的累積發(fā)病率、發(fā)病率密度和風(fēng)險(xiǎn)比最高，其次是HCV、HBV和非感染組。Chen等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，HBV/HCV合并感染人群體脂百分比增加。鑒于肥胖誘導(dǎo)IR，這種HBV/HCV合并感染導(dǎo)致的體脂增加提示其與IR之間存在關(guān)聯(lián)。新近的研究[47]表明，HBV/HCV合并感染者血糖水平和T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于HBV和HCV單一感染者。

表2 HCV作用于胰島素信號(hào)途徑相關(guān)因子

4 結(jié)語

乙型肝炎和丙型肝炎與T2DM密切相關(guān)。HBV和HCV感染增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際上乙型肝炎和丙型肝炎患者人群T2DM發(fā)病率上升。而T2DM患者容易感染HBV和HCV。抑制胰島素信號(hào)通路是HBV和HCV感染引發(fā)T2DM的主要發(fā)病機(jī)制。此外，HCV感染引起的炎性細(xì)胞因子過度生成和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)IR，也是發(fā)病的重要原因。近年來，大量的研究指出肝炎病毒可感染肝外組織[48-49]，而HBV對(duì)胰腺的感染可影響胰島β細(xì)胞的功能[50]，這是否是肝炎病毒感染導(dǎo)致T2DM的一種發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：覃超梅負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱、資料數(shù)據(jù)分析以及文章撰寫；劉永明負(fù)責(zé)文字修改，并參與擬定寫作思路；蘇何玲負(fù)責(zé)擬定寫作思路和指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。