閆婷婷，李軍霞

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，太原 030000)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是以中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥為主，可累及內(nèi)臟及其他組織的慢性進(jìn)展性風(fēng)濕性疾病。AS的發(fā)病率為0.1%～1.6%[1]，首發(fā)年齡為20～30歲，以青年男性多見[2]。本病病情可逐漸進(jìn)展，影響關(guān)節(jié)功能，甚至使患者喪失勞動(dòng)力，是一種主要危害青壯年的高度致殘性疾病。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚不完全清楚。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可促發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，與AS的發(fā)生密切相關(guān)。本文綜述了腸道菌群與AS的聯(lián)系，旨在為AS的診療提供新思路。

1 AS患者存在腸道菌群失調(diào)

人體腸道中約有1×1014個(gè)細(xì)菌，是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，種類超過1 000種，其編碼的基因數(shù)目是人體自身基因的100倍以上，參與人體的營(yíng)養(yǎng)吸收、脂肪代謝、能量供應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等生理活動(dòng)[3]。最近，新科學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)使人們能夠探索腸道微生物如何影響健康，特別是揭示了腸道菌群在炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，AS患者腸道菌群結(jié)構(gòu)較正常人群發(fā)生了顯著改變，其回腸末端與健康對(duì)照者相比，毛螺菌科、普雷沃氏菌科、理研菌科、紫單胞菌科、擬桿菌科這5個(gè)細(xì)菌家族的豐度較高[4]。我國(guó)Wen等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌、厚壁菌門、變形菌和放線菌是AS患者和健康對(duì)照者腸道菌群中的4個(gè)主要微生物群，但AS患者放線菌的豐度明顯高于對(duì)照組，特別是雙歧桿菌屬，而梭菌和疣微菌門的豐度較低，同時(shí)革蘭陰性腸桿菌和檸檬酸桿菌也相對(duì)較少。據(jù)報(bào)道，兩歧雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌和假鏈狀雙歧桿菌可以誘導(dǎo)Th2驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)[6]。上述研究表明，腸道微生物在AS患者中發(fā)生了改變，這種改變可能通過調(diào)節(jié)固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)從而發(fā)揮作用。微生物群主要通過微生物相關(guān)分子模式(microbe associated molecular pattern，MAMP)如LPS和鞭毛蛋白來調(diào)節(jié)腸道免疫應(yīng)答。在固有免疫反應(yīng)中，由于LPS和鞭毛蛋白水平的降低，細(xì)菌趨化性的減弱，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)，F(xiàn)cγR介導(dǎo)的吞噬作用和結(jié)節(jié)樣受體信號(hào)傳導(dǎo)引起的抗菌肽RegⅢγ分泌，可以導(dǎo)致腸道微生物群的失調(diào)和AS的發(fā)生。在適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面，由擬桿菌產(chǎn)生的多糖A(polysaccharide A，PSA)水平降低可能直接或間接影響Treg的分化，從而導(dǎo)致AS的發(fā)生[5]。

2 腸道菌群在AS中的致病機(jī)制

2.1 HLA-B27與腸道微生物群AS的發(fā)病與MHCⅠ類分子HLA-B27高度相關(guān)，約有90%的AS患者攜帶HLA-B27等位基因[7]。Utriainen等[8]研究證實(shí)，HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的腸系膜淋巴結(jié)中DC群消失，且產(chǎn)生遷移型DC的能力存在缺陷，而其產(chǎn)生的DC可誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分泌IL-17，推測(cè)出HLA-B27可能導(dǎo)致炎癥性疾病的2種不同機(jī)制：凋亡及死亡的DC數(shù)量增加，導(dǎo)致免疫耐受缺陷；存活的DC刺激CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。腸道梭狀芽孢桿菌可誘導(dǎo)成年小鼠結(jié)腸中的Treg發(fā)育，從而提高了其對(duì)結(jié)腸炎的抵抗力[9]。已有學(xué)者認(rèn)為，Treg分泌IL-10能力的降低可能導(dǎo)致HLA-B27陽(yáng)性大鼠疾病的發(fā)生[10]。Lin等[11]的研究結(jié)果顯示，HLA-B27轉(zhuǎn)基因動(dòng)物腸道中的普雷沃氏菌、擬桿菌較對(duì)照組更為豐富，推測(cè)HLA-B27個(gè)體中的免疫失衡改變了腸道微生物的組成，說明腸道菌群和HLA-B27的分子模擬機(jī)制與AS的發(fā)病有著密切關(guān)系。

2.2 腸上皮中NF-κB信號(hào)與AS腸道是由大量微生物棲息的獨(dú)特器官。腸道上皮細(xì)胞可防止或限制細(xì)胞免疫炎癥反應(yīng)的激活，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB經(jīng)常參與這些免疫炎癥反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，NF-κB活化過程中，IκB激酶(IκB kinase，IKK)通過對(duì)抑制性蛋白κB(inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB)的磷酸化、泛素化和蛋白水解而扮演重要角色。蛋白酶體存在于真核生物、古生菌和放線菌中，所有蛋白酶體的中心成分，即核心顆粒，在結(jié)構(gòu)上是高度相似的[12]。放線菌通過附著一種稱為原核泛素樣蛋白的小蛋白修飾劑來修飾蛋白質(zhì)，這種修飾劑可以靶向蛋白質(zhì)，使其被蛋白酶體降解[12-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，多種非致病性細(xì)菌可以通過特異性抑制IκB-α泛素化來減弱NF-κB通路活化程度，泛素介導(dǎo)的IκB-α降解是由一種常見的泛素連接酶E3-SCFβ-TRCP介導(dǎo)的。而AS患者體內(nèi)放線菌富集，推測(cè)放線菌可能調(diào)節(jié)IκB-α的泛素化。這將促使AS患者腸上皮中NF-κB信號(hào)的激活和促炎因子的增加，從而促進(jìn)AS的進(jìn)展[5]。

2.3 腸道菌群代謝產(chǎn)物與AS腸道微生物釋放的代謝物是膳食成分的中間體和/或最終產(chǎn)物，對(duì)宿主的免疫功能和健康發(fā)揮不可缺少的作用。其主要代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸是關(guān)鍵的代謝和免疫介質(zhì)，主要包括醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。動(dòng)物研究表明，當(dāng)喂食丁酸化淀粉時(shí)，小鼠結(jié)腸中的Treg數(shù)量增加，腸壁完整性改善，結(jié)腸緊密連接蛋白表達(dá)增加，改變了自身反應(yīng)性T細(xì)胞和Treg，并可防止自身免疫性疾病的發(fā)生[15-16]。因此，腸道微生物群可以影響免疫系統(tǒng)，其機(jī)制可能包括表觀遺傳效應(yīng)，如組蛋白修飾和DNA甲基化。例如，短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)通過抑制組蛋白脫乙酰基酶的活性，促進(jìn)初始T細(xì)胞向Treg分化，從而影響腸道表觀遺傳酶[17]。此外，對(duì)小鼠和人類細(xì)胞的研究表明，SCFA在促進(jìn)Treg分化的同時(shí)可抑制Th17的分化，其中丙酸鹽的作用最為明顯[18]。

2.4 腸道菌群調(diào)節(jié)AS患者免疫系統(tǒng)

2.4.1 IL-23/IL-17軸 AS是一種病因不明的慢性炎癥性疾病，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-23受體的多態(tài)性與AS有關(guān)，IL-23及其受體可能在AS的疾病易感性和免疫致病性中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。在一項(xiàng)研究中，與健康對(duì)照組相比，AS患者血清中IL-23和IL-17濃度更高[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IL-23驅(qū)動(dòng)的炎癥可導(dǎo)致AS患者中的骨再生及椎間盤破壞，從而導(dǎo)致骨表型改變[21]。對(duì)HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腸道炎癥發(fā)生的同時(shí)結(jié)腸組織中IL-17和IL-23的表達(dá)也增加，其中分節(jié)絲狀菌(Segmentedfilamentousbacteria，SFB)增加了促炎細(xì)胞Th1和Th17在小腸中的增殖[22-23]。有研究發(fā)現(xiàn)，回腸末端產(chǎn)生的血清淀粉樣蛋白A可引起CD4+T細(xì)胞及Th17分化。也有研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)Th17的發(fā)育受微生物群誘導(dǎo)的IL-1β的刺激[24]。因此，腸道菌群的改變可能影響IL-17和IL-23分泌細(xì)胞的平衡，影響對(duì)局部免疫和全身免疫介導(dǎo)疾病的易感性。

2.4.2 Treg 機(jī)體促炎機(jī)制與抑炎機(jī)制之間的微妙平衡對(duì)腸道免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，它受微生物群落組成的影響。Foxp3+Treg在抑制AS的腸道炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。在沒有腸道菌群的情況下，iTreg的數(shù)量在結(jié)腸固有層(lamina propria，LP)中顯著減少[9，25]。而腸道微生物的重新定植可以恢復(fù)GF小鼠中的iTreg，這表明腸道微生物參與結(jié)腸Treg的生成，腸道微生物群中的某些細(xì)菌具有Treg誘導(dǎo)活性。如對(duì)GF小鼠種植梭菌屬會(huì)導(dǎo)致iTreg的大量積累，而用小鼠腸道擬桿菌屬、乳酸桿菌或SFB定植，則發(fā)現(xiàn)結(jié)腸LP中沒有或只有少量的iTreg[9]。Atarashi等[9]鑒定了46株梭狀芽胞桿菌屬，并用于誘導(dǎo)小鼠Treg。與小鼠腸道菌群不同，梭狀芽孢桿菌并不是人類腸道菌群中唯一促進(jìn)Treg發(fā)育的細(xì)菌。如人類脆弱擬桿菌在小鼠體內(nèi)的定植，有力地促進(jìn)了Treg的分化及其分泌IL-10的能力，而小鼠共生菌株僅輕微誘導(dǎo)Treg的發(fā)育[26-28]。

3 AS中腸道菌群紊亂的治療

綜上可推測(cè)，AS患者具有獨(dú)特的腸型，可能激活具有遺傳易感性人群的自身免疫。目前治療菌群紊亂的方法有抗菌藥物/益生菌或糞便微生物群移植，但樣本仍然太少，無法準(zhǔn)確得出這些治療對(duì)炎性關(guān)節(jié)炎的療效。目前的數(shù)據(jù)確實(shí)表明了這些治療方法的潛在益處，如益生菌有助于分解食物，合成維生素和腸道中的許多其他物質(zhì)，有助于防止致病菌定植，維持尿液和腸道pH值，還能減少促炎物質(zhì)的產(chǎn)生。免疫學(xué)研究表明，益生菌對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖具有劑量和時(shí)間依賴性，可降低其對(duì)凝集素氮的反應(yīng)，并影響促炎和抑炎細(xì)胞因子的分泌。已經(jīng)有許多大鼠相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，益生菌干酪乳桿菌能降低關(guān)節(jié)炎評(píng)分和促炎因子的水平，甚至比抗菌藥物作用更大[29]。益生菌對(duì)AS的治療作用還有待進(jìn)一步研究證實(shí)，但就目前而言，益生菌的作用以及它的相對(duì)安全性表明，無論它是否對(duì)疾病本身有直接影響，其對(duì)人體健康的意義都是值得肯定的。

4 結(jié)語

腸道微生態(tài)失調(diào)與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而補(bǔ)充益生菌、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)可能有助于緩解患者的病情。但目前研究仍有部分問題，如缺乏大樣本，缺乏多中心、長(zhǎng)期隨訪的對(duì)照試驗(yàn)，各項(xiàng)研究結(jié)果差異較大，有害菌及有益菌的種類不完全明確。腸道菌群調(diào)節(jié)AS患者機(jī)體免疫系統(tǒng)的研究仍需進(jìn)一步探討，從而為AS的治療開辟新的途徑。