戰(zhàn)俊邑，王偉，曹志群，，薛曄，薛宇爽

1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是因胃黏膜上皮受損導致固有腺體減少，伴或不伴腸化和假幽門腺化生的消化系統(tǒng)多發(fā)疾病，幽門螺桿菌(helicobacter pylon,Hp)感染、飲食不節(jié)、自身免疫及膽汁反流等因素是CAG的主要病因。我國 CAG的患病率較高，CAG遷延不愈，可引起胃部出血、潰瘍等病變，嚴重者甚至會導致胃癌[1-2]。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，CAG的診斷和治療均取得了顯著成果，但是因其缺乏特異性臨床表現(xiàn)、部分患者無法耐受侵入性操作等原因，仍沒有能徹底逆轉(zhuǎn)萎縮及改善 CAG所有癥狀的特效藥物。中醫(yī)藥在CAG的臨床治療和萎縮黏膜的逆轉(zhuǎn)上成效顯著，成為近年來的研究熱點[3]。

1 中醫(yī)理論研究

CAG屬于中醫(yī)“胃痞”“胃痛”“痞滿”“嘈雜”等范疇，臨床主要表現(xiàn)為胃脘滿悶不舒、隱痛不適、納差嘔惡、神疲乏力等[4]。中醫(yī)治療CAG的經(jīng)驗認為：脾胃虛弱是 CAG發(fā)病的本源，外邪侵襲、藥食所傷、情志失調(diào)等因素作用于機體產(chǎn)生各種病理產(chǎn)物，導致疾病的產(chǎn)生發(fā)展，治療上多以健脾益氣、活血化瘀為主，輔以益氣養(yǎng)陰、清熱祛濕等[5]。分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療CAG療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，黃芪是治療CAG使用的最高頻中藥之一[6-7]。

黃芪首載于馬王堆漢墓出土的帛書《五十二病方》中，其藥用歷史距今已有2 000多年。《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品：“黃芪，味甘，微溫。主癰疽久敗瘡，排膿止痛，大風癩疾，五痔鼠瘺。補虛，小兒百病?！秉S芪為“補氣諸藥之最”，能補中益氣，溫養(yǎng)脾胃，營養(yǎng)全身，增強抗病能力；黃芪“通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無礙于壅滯”，能行滯通痹，托毒排膿，以促進病理產(chǎn)物消亡；能生肌斂瘡以促進黏膜修復，甚至逆轉(zhuǎn)萎縮[8]。

單味中藥治療臨床疾病的研究較少，黃芪主要以復方的形式應用于CAG“脾胃虛弱證”“脾胃虛寒證”的治療?！包S芪建中湯”溫中緩急，健脾益氣，在治療CAG的若干臨床試驗中，黃芪作為君藥發(fā)揮健脾益氣的作用，并與桂枝、白芍配伍，共奏溫陽化氣、益氣和營之效。有分析顯示，黃芪建中湯類方與西醫(yī)對照組相比，在改善患者的中醫(yī)證候療效方面，效果更好[9-11]?！吧栆嫖笢敝悬S芪與人參、白術(shù)、陳皮、半夏等合用，發(fā)揮益氣健脾、燥濕和胃的功效，又能配合羌活、獨活、柴胡、防風等風藥升舉清陽，調(diào)暢氣機，治療CAG脾胃虛弱證的效果較好[12]。另外，研究者按經(jīng)驗自擬的黃芪類復方，在臨床研究上也取得了很多進展，如曹志群教授自擬的“芪蓮舒痞湯”，在改善CAG中醫(yī)證候、改善胃黏膜狀況、提升HP轉(zhuǎn)陰率等方面效果肯定?？梢?，黃芪類復方治療CAG效果良好[13]。

2 現(xiàn)代藥理研究

黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，主要活性成分有黃芪多糖、三萜皂苷、黃酮類化合物及氨基酸等[14]。當前研究認為，黃芪治療CAG的藥理作用主要集中在黏膜保護、免疫調(diào)節(jié)、促胃腸動力和預防癌變等方面。

2.1 黏膜保護黃芪化學成分中發(fā)揮黏膜保護功能的主要是黃芪多糖(astragalus polysaccharides,APS)和黃芪總苷(astraga cosides,AST)，黃芪甲苷(AST-Ⅳ)是AST的重要活性成分，也是黃芪的質(zhì)量評價指標[14]。近年來，隨著黃芪治療慢性萎縮性胃炎研究的不斷開展，黃芪的胃黏膜保護機制也逐漸明確：黃芪可以通過增強胃黏膜防御因子、抵抗炎癥反應、改善氧化應激狀態(tài)等途徑發(fā)揮保護胃黏膜的作用[15]。

2.1.1 增強胃黏膜防御因子 胃黏膜防御因子能保護胃黏膜不受有害物質(zhì)侵襲，包含黏膜屏障、黏液與碳酸氫鹽屏障、胃腸激素、前列腺素等，黃芪通過調(diào)控細胞增殖凋亡、調(diào)節(jié)胃腸激素、調(diào)整黏膜血流量等途徑，增強相關(guān)胃黏膜防御因子，達到保護胃黏膜的目的[15]。

胃黏膜上皮細胞增殖抑制而凋亡過度，造成黏膜屏障功能缺失，是造成胃黏膜損傷的重要原因。黃芪能調(diào)節(jié)胃黏膜上皮細胞的增殖和凋亡，使之達到動態(tài)平衡，從而改善鏡下黏膜表現(xiàn)，其效果與葉酸相當[16]。黃可兒等[17]認為，AST是黃芪發(fā)揮這種效用的主要成分。AST通過調(diào)控B細胞淋巴瘤因子-2和B細胞淋巴瘤因子-2相關(guān)X蛋白這一對正負凋亡調(diào)節(jié)基因，影響增殖細胞核抗原的表達，參與DNA修復和復制過程，可抑制胃黏膜細胞凋亡，并促進其增殖，達到保護胃黏膜的目的。研究發(fā)現(xiàn)，以上成分發(fā)揮作用時，存在明顯量效關(guān)系，大劑量AST胃黏膜保護效用已接近西咪替丁的水平[18]。APS通過調(diào)控增殖細胞核抗原的表達，也可產(chǎn)生調(diào)節(jié)消化道黏膜細胞增殖和凋亡的作用，SONG J等[19]將這種調(diào)節(jié)機制應用于胃癌的研究中，發(fā)現(xiàn)APS可顯著降低胃癌細胞存活率，并呈時間和劑量依賴性地促進胃癌細胞凋亡。

胃腸激素是消化道分泌的一類多肽物質(zhì)，對消化功能起到重要調(diào)節(jié)作用，CAG患者激素水平表現(xiàn)為低胃泌素(gastrin,Gas)、低生長抑素(somato stam,SS)和高胃動素(motilin,MTL)。黃芪通過聯(lián)合黃芪當歸湯，可顯著下調(diào)血清MTL、上調(diào)P物質(zhì)水平，故認為黃芪可以通過調(diào)節(jié)胃腸激素改善胃腸運動[20]。ZHU X等[21]用APS干預CAG模型大鼠，發(fā)現(xiàn)干預后大鼠胃形態(tài)明顯改善，體內(nèi)Gas及SS水平顯著升高，認為APS通過調(diào)節(jié)胃腸激素實現(xiàn)胃黏膜保護功能。脾虛證大鼠表現(xiàn)為胃竇黏膜G細胞減少，血清Gas水平降低，AST可通過增加脾虛大鼠胃壁細胞Gas受體的結(jié)合位點數(shù)，改善大鼠脾虛癥狀，刺激胃黏膜再生，且這種刺激作用呈現(xiàn)一定程度的劑量依賴性。由此推測，促進胃泌素與其受體結(jié)合是黃芪益氣健脾功效的機制之一[17，22]。

現(xiàn)代藥理研究普遍認為，黃芪能改善血液流變學和動力學，在促進傷口愈合方面有重要作用，這與中醫(yī)黃芪能“補氣活血”的理論相吻合[23]。體外實驗表明，黃芪提取物能促進人皮膚成纖維細胞增殖，加速細胞周期進程，其機制可能與抑制炎癥、促進細胞周期和促進修復因子的分泌有關(guān)，表明黃芪具有較高的傷口愈合潛力[24]。張厚等[25]研究了AST對CAG胃黏膜損傷的抑制作用，用AST灌胃的CAG大鼠胃黏膜血流量明顯改善，癥狀減輕，黏膜病損好轉(zhuǎn)，推測AST可以通過調(diào)整胃黏膜微循環(huán)血液灌注，為上皮細胞的再生修復創(chuàng)造條件，增強胃黏膜防御能力，具體機制可能與提高機體免疫力和抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。

2.1.2 抗感染和抗氧化應激 當細胞代謝產(chǎn)生的自由基高于細胞的抗氧化能力時，氧化還原狀態(tài)失衡，即誘發(fā)氧化應激反應。氧化應激損傷胃黏膜是CAG重要的發(fā)病機制，黃芪可以通過抑制活性氧的產(chǎn)生、清除活性氧以及增強抗氧化防御能力保護胃黏膜。血管內(nèi)皮因子中一氧化氮(nitric oxide,NO)參與了胃腸道黏膜的防御和損傷，是一種反應性很強的自由基[26]。在李祎群等[27]的實驗中，CAG模型大鼠較造模前體內(nèi)NO濃度顯著提升，用 AST-Ⅳ 干預后，血清中的NO和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的含量明顯降低，同時超氧化物歧化酶活力提高、抑制率下降，胃黏膜病理組織炎癥出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，認為AST-Ⅳ能促進機體清除氧自由基，改善機體抗感染及氧化應激能力，從而發(fā)揮黏膜保護作用。有實驗表明，AST-Ⅳ通過增加線粒體內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽活力，減少丙二醛的含量，減輕線粒體氧化應激的狀態(tài)[28]。對于抗氧化作用的信號分子機制，大量的體外實驗和分子實驗研究認為，黃芪的抗氧化能力與APS激活NRF2/ARE、AMPK等信號通路，抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB、caspase-3等信號通路關(guān)系密切[29]。

黃芪可從多環(huán)節(jié)、多種炎癥介質(zhì)影響炎癥反應，其發(fā)揮抗炎活性的成分主要是AST。ZHANG W J等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AST-Ⅳ的抗炎作用是通過抑制炎癥反應調(diào)節(jié)蛋白NF-κB的表達，增加抗炎癥因子的分泌釋放，減少促炎癥因子的分泌釋放實現(xiàn)的。賀一新等[31]認為，信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子1、NF-κB等均是AST-Ⅳ抵抗炎癥反應的信號通路，當這些信號通路被激活時，炎癥因子水平被降低。秦書敏[28]進一步探究了其對胃組織炎癥反應的影響，AST-Ⅳ通過減少髓過氧化物酶活力，抑制了NF-κB p65蛋白的表達，降低了炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β水平，達到下調(diào)炎性反應、減輕胃黏膜損傷的目的。

2.2 增強免疫功能免疫功能低下普遍存在于CAG患者群體中，是CAG遷延不愈的重要病因。黃芪提取物在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)、免疫修復作用，抗腫瘤及部分黏膜修復作用。黃芪對機體的非特異性免疫和特異性免疫均有重要作用[32]。

非特異性免疫對整個免疫系統(tǒng)意義重大，是特異性免疫的基礎(chǔ)。黃芪可通過保護生理屏障、增強吞噬細胞活性、影響固有免疫分子等途徑調(diào)節(jié)機體的非特異性免疫。通過調(diào)控相關(guān)基因表達，黃芪能維持細胞增殖和凋亡的平衡狀態(tài)，從而達到保護胃黏膜上皮細胞完整性、保護生理屏障的目的。APS能激活免疫抑制小鼠腹腔巨噬細胞活性，顯著增強吞噬能力[33]。ZHU J等[34]研究認為，APS能刺激巨噬細胞分泌IL-1β，IL-6，TNF-α和一氧化氮，并提高這些細胞因子的表達，從而激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，誘導巨噬細胞活化。在體內(nèi)試驗中，APS通過影響固有免疫分子生長因子的表達并聯(lián)合其他分子機制，明顯改善了 CAG的癥狀及病理表現(xiàn)，說明黃芪調(diào)節(jié)非特異性免疫的療效確切[35]。

特異性免疫是機體受到抗原刺激后與該抗原發(fā)生的特異性反應，黃芪可從體液免疫和細胞免疫兩方面調(diào)節(jié)特異性免疫，主要表現(xiàn)在促進淋巴的增殖活化、調(diào)節(jié)細胞因子表達和提高漿細胞分泌等方面。黃芪的多種藥理成分均能對特異性免疫起到調(diào)節(jié)作用：APS能從促進淋巴細胞增殖分化，提高漿細胞的分泌，增加血清抗體濃度等方面調(diào)節(jié)細胞免疫[36]；黃芪總黃酮能調(diào)控IL-6、IL-1β、TNF-α等的生成，發(fā)揮抗感染和免疫雙向調(diào)節(jié)作用[37]；AST-Ⅳ能誘導T細胞活化、調(diào)節(jié)效應/調(diào)節(jié)性T細胞平衡、增強CD45磷酸酶活性等[38]。此外，有研究表明，APS能明顯改善胸腺和脾臟的質(zhì)量指數(shù)，恢復受損的胸腺和脾臟組織的結(jié)構(gòu)，并能顯著促進小鼠脾淋巴細胞增殖[33]，說明黃芪可保護受損的免疫器官，從而促進免疫細胞增殖和免疫應答。

自身免疫失常與一部分CAG的發(fā)生關(guān)系密切。除增強免疫功能外，黃芪還能起到調(diào)節(jié)自身免疫的作用。結(jié)合相關(guān)研究推測，黃芪可以通過抑制相關(guān)細胞因子和酶的過度表達，減輕自身免疫反應[39]，但目前相關(guān)研究較少，有待進一步探討。

2.3 促胃腸動力胃腸動力紊亂導致胃排空延遲，甚至膽汁或十二指腸液反流，造成胃黏膜損傷，是CAG的發(fā)病機制之一。多項研究表明，注射或口服黃芪制劑能夠加速胃排空，提高十二指腸收縮力量，促進小腸運動，最終改善消化能力[40]。體內(nèi)試驗結(jié)果表明，黃芪提取物灌胃后的 CAG大鼠胃黏膜及黏膜下層充血減輕，胃竇平滑肌細胞及腺體細胞排列整齊，平滑肌病變改善，胃排空加快，同時胃動素、胃泌素水平不同程度升高，表明其改善胃腸動力的能力可能與調(diào)節(jié)胃腸興奮性激素有關(guān)[41-42]。有研究認為，APS是黃芪改善胃腸動力的主要成分，大劑量APS促進厭食大鼠胃排空及小腸推進的效用超過了西藥多潘立酮和中成藥對照組，黃芪增加胃腸動力的能力較強[43]。

2.4 預防癌變CAG是胃癌重要的癌前病變。統(tǒng)計學數(shù)據(jù)顯示，CAG的綜合病因治療可明顯降低此類患者患胃癌的風險和發(fā)病率，根治CAG以預防胃癌尤為關(guān)鍵[44]。黃芪是臨床廣泛應用的抗腫瘤中藥，其作用機制包括調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡、增強機體免疫功能、提高化療療效、抗腫瘤血管生成、干預細胞代謝等[45]。黃芪通過調(diào)節(jié)細胞的增殖和凋亡，在預防CAG進一步癌變的過程中發(fā)揮了重要作用，這種作用表現(xiàn)為對癌細胞的增殖抑制和凋亡誘導。APS能抑制人胃癌MGC-803細胞增殖，并以濃度和時間依賴的方式促進線粒體凋亡，細胞周期分析顯示，其抑制癌細胞增殖主要是將細胞阻滯于G0/G1期，潛在的機制涉及APS誘導細胞內(nèi)活性氧的積累和進一步促進細胞凋亡[46]。蔡甜甜等[47]研究AST-Ⅳ對胃黏膜細胞凋亡的信號分子調(diào)控機制發(fā)現(xiàn)：AST-Ⅳ干預使凋亡受抑的黏膜上皮細胞組織學形態(tài)明顯改善，同時Kras、p53蛋白表達相應上調(diào)。認為AST-Ⅳ通過Kras/p53信號通路調(diào)控自噬與凋亡的發(fā)生，可能對將會發(fā)生的癌變起到逆轉(zhuǎn)作用。

3 結(jié)語

黃芪能“補五臟諸虛”，被歷代醫(yī)家廣泛應用于脾胃系統(tǒng)疾病的治療，黃芪類復方在中醫(yī)治療CAG的臨床活動中占據(jù)重要地位。綜述所知，黃芪的多種化學成分均具有保護胃黏膜、調(diào)節(jié)機體免疫、促進胃腸動力及預防癌變等作用，其具體的分子機制研究也較為深入，且尚無黃芪及其復方對肝腎產(chǎn)生毒性的報道，相比于西藥在改善癥狀、逆轉(zhuǎn)黏膜萎縮和安全性上有很大優(yōu)勢。但由于中藥成分具有多樣性，其治療作用表現(xiàn)為多途徑、多靶點，當前的研究尚不能完全解釋黃芪治療CAG的具體機制；另外目前，臨床多應用中藥復方制劑，如何闡釋單味中藥化學組分在臨床應用中作用機制，是面臨的科研難題。在今后的研究中，可以進行大樣本、多中心的隨機對照試驗，探究黃芪及復方對CAG的治療效用，以循證醫(yī)學證據(jù)來豐富中醫(yī)臨床理論依據(jù)。對于CAG的特殊表現(xiàn)型自身免疫性萎縮性胃炎，應根據(jù)前期科研成果合理地開展實驗，尋求中醫(yī)治療的新方法。另外，可以深化黃芪及其復方治療CAG特定證型的定量研究，探究合理的中藥配比，從而為臨床組方用藥及CAG的新藥研發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。